LTLSは当初,Hande-Garrowによりリン,カリウム,尿酸,BUNの25%上昇,カルシウムの25%低下の電解質異常が,治療開始後4日間以内に二つ以上認められた場合と定義された。正常範囲を大きく逸脱している症例に関して25%の変動の確認は臨床的意義が低いこと,治療開始前より腫瘍崩壊症候群を併発している症例,治療開始5日目以降発症症例の評価ができないことなどの問題があった。そこでCairo-Bishopの定義では,電解質異常として尿酸,カリウム,リン高値,あるいはベースラインと比較して25%の上昇,カルシウムの低値,あるはベースラインと比較して25%の低下が2項目以上,治療開始前3日前から開始後7日目までに認められた場合とされた。Howardらは,臨床症状を有する低カルシウム血症の重要性を考慮して,高尿酸,高カリウム,高リン,低カルシウムのうち,二つの異常でLTLSと定義した13)。consensusあるいはHowardらの定義が簡便であると考えられる。腫瘍崩壊症候群の発生頻度HandeとGarrowらは,非ホジキンリンパ腫102例の症例報告をまとめ,LTLSが42%,CTLSが6%認められたと報告した10)。B-ALL,進行期NHLを対象としたドイツを中心とした多施設共同試験NHL-BFM90,95の解析では,B-ALLで26.4%,バーキットリンパ腫で14.9%のTLSが認められた14)。成人AML772例を対象とした解析では,TLSの発生頻度は17%(CTLS:5%,LTLS:12%)であった15)。これまでのTLSの発生頻度に関する報告は,症例報告のレビュー,臨床試験における解析などであり,解析対象とした年代によりTLSの定義,原疾患に対する治療法,TLSの予防法が異なっているため,正確な頻度は不明である。腫瘍崩壊症候群のリスク分類TLSの最良の管理は,予防である。TLS発症のリスクファクターとしては,疾患,腫瘍量,腎機能,尿酸,疾患特異的治療が知られていたが,それらをどのように組み合わせてTLS発症リスクを評価するかは明確ではなかった。Rasburicaseの臨床導入によりTLS予防法の選択肢が広がったこともあり,幅広い疾患に適応可能なTLSのリスク評価システムの必要性が強く認識された。consensus”が公表され,そのリスク評価システムが現在広く用いられている12)。consensus”のTLSのリスク評価は,“LTLSの有無”,“疾患,腫瘍量”,“腎機能,腎浸潤の有無”の3段階で実施される。LTLSの有無が検討される。LTLSが合併していれば,CTLSの有無が検討される。group:以下HRD)に分類する。risk:以下HD)が決定され,リスクに応じた予防法が選択可能となる。以下各ステップに関して,概説する。尿酸,カリウム,リン酸のうち二つ以上が化学療法開始3日前から7日後までに正常上限を超えている場合,LTLSと診断される。カルシウム低下はこの診断基準には含まれていないが,臨床上重要なのでその測定は必須である。LTLSに加え,腎不全(クレアチニンが正常上限の1.5倍を超える),不整脈/突然死,ケイレンのいずれかが認められた場合,CTLSと診断され,ICU管理下で強力な治療介入が必要となる。LTLSの場合は,後述の高リスク群の予防措置が推奨される。LTLSが認められない場合,各疾患のリスク評価,腎機能に応じたリスクの調整を実施する。基本的にはLRDに分類される。近年sunitinib17),sorefenib18),cetuximab19)などの分子標的薬の臨床導入によりTLS発症の報告が増加しており,今後治療法も加味したリスク評価が必要になるかもしれない。3日前から7日後”が妥当なのか,今後の臨床データの集積が待たれる。骨髄腫は,化学療法に対する感受性は低くLRDに分類される。造血幹細胞移植を組み込んだ強力な治療が実施されたコホートでもTLSの発症頻度は約1%である22)。骨髄中の腫瘍細胞の増加,白血化,未熟な腫瘍細胞の増加,染色体異常(del(13))がTLSのリスク因子として示唆された。24),レナリドミドなどの新規分子標的薬の臨床導入により,TLSの報告は増加傾向にある。再発,難治多発性骨髄腫59例に対するボルテゾミブ療法で,17例でTLSが発症したとの報告がある25)。本邦の市販後調査では,TLSの発症頻度は5%であった26)。今後TLSの発症頻度が増加することが予想され,これらの新規薬剤使用時にはIRDと分類したほうが安全かもしれない。固形腫瘍と同様に,今後のTLSの発症頻度の推移を注意深く観察する必要がある疾患である。:慢性骨髄性白血病の慢性期はLRDに分類される。移行期,急性期ではチロシンキナーゼ阻害剤を使用した場合でもTLSの報告があり,後述の急性白血病に準じた対応が必要である。慢性リンパ性白血病:慢性リンパ性白血病は,治療法によりリスク分類が異なる。アルキル化剤による治療の場合,LRDに分類されるが,白血球が増多している症例にフルダラビンやリツキシマブなどの生物学的製剤を使用する場合,IRDとみなされる。急性リンパ性白血病では,白血球数でリスク分類を実施し,その後LDHの上昇の有無で調整する。バーキットリンパ腫/白血病は,検査データ如何に関わらずHRDと分類される。急性骨髄性白血病:白血球数10万以上はHRD。白血球数2.5万以上10万未満はIRD。白血球数2.5万未満の場合,LDHが正常上限の2倍以上であればIRD,2倍未満であればLRDに分類される。急性リンパ性白血病:白血球数10万以上はHRD。白血球数10万未満の場合,LDHが正常上限の2倍以上であればHRD,2倍未満であればIRDに分類される。バーキットリンパ腫/白血病:検査データによらずHRDと分類される。悪性リンパ腫は病理組織型により,TLSの発症リスクが大きく異なる。consensus”では,低リスクの組織型,年齢,腫瘍量,LDHによりリスクが変わる組織型,高リスクの組織型の三つに大別し,それぞれでリスク評価を実施する。variant以外),皮膚T細胞リンパ腫:基本的に臨床病期,LDHの値によらずLRDに分類される。未分化大細胞リンパ腫:年齢に応じてリスク分類が異なる。成人では,臨床病期に関わらずLRDに分類される。小児では臨床病期I/II期はLRD,III/IV期はIRDに分類される。variant):これらの組織型は,成人と小児で扱いが異なる。成人では,臨床病期はリスク分類に関与せず,LDHとバルキー病変の有無でリスクが決定される。LDHが正常範囲内であればLRD,LDHが上昇している場合バルキー病変がなければIRD,バルキー病変を有する場合HRDに分類される。小児では,バルキー病変の有無はリスク分類には関与せず,臨床病期とLDHでリスク分類がなされる。臨床病期I/II期はLRD,臨床病期III/IV期の場合LDHが正常上限の2倍未満であればIRD,2倍以上であればHRDに分類される。LDHの閾値が正常上限の2倍で成人の場合と異なる点,注意が必要である。臨床病期とLDHによりリスクが決定する。限局期の場合,LDHが正常上限の2倍未満であればIRD,2倍以上であればHRDとなる。進行期の場合,LDHの値に関わらずHRDに分類される。3)腎機能によるリスクの調整LRDとIRDに関しては,腎機能によるリスク調整が実施され,最終的なリスクカテゴリーが決定される。LRD:対応は,疾患により異なる。固形腫瘍,骨髄腫は化学療法低感受性と認識されているため,腎機能に関わらずLRとなる。リンパ腫,白血病の場合,腎機能低下あるいは腎浸潤が確認されればIR,腎機能が正常であればLRに分類される。IRD:腎機能低下あるいは腎浸潤が認められる場合HRとなる。腎機能が正常な場合,尿酸,リン酸,カリウムのいずれかが上昇している場合はHR,三ついずれも正常範囲内の場合はIRとなる。腫瘍崩壊症候群の予防処置TLSの管理で最も重要なことは,対象症例のTLS発症リスクを的確に評価して,リスクに応じた適切な予防処置を実施することである。最初に代表的な予防処置の特徴を概説し,その後リスクごとに推奨されている予防処置を提示する。1)TLSの予防処置1補液TLS予防の基本的な処置である。尿量を維持することにより,尿酸,リン酸の排泄を促す。大量補液の場合,補液量は3000ml/m2/日が目安で,尿量100ml/hの確保を目標とする。補液はカリウム,リン酸を含まないものが基本で,電解質を測定しながら調整する。利尿が不十分な場合,閉塞性尿路障害,脱水がなければループ利尿薬,マニトールを使用する。尿アルカリ化は,リン酸カルシウムの溶解度が低下して結晶析出の可能性が増加するため,TSL予防目的では推奨されない。しては,現在allopurinol,febuxostatの二つが使用可能であるが,TLSの治療,予防としての使用は保険適応外である。a)Allopurinolallopurinolはキサンチン誘導体で,薬理学的活性を有する代謝産物はオキシプリノールである。尿酸に対する直接の効果は無く,尿酸低下まで時間を要するため,化学療法開始1~2日前からの使用が推奨される。ヒポキサンチン,キサンチン濃度上昇によるキサンチン腎症の誘引となる可能性を考慮しなければならない。腎機能低下時には,用量調整が必要となる。hydrateによる骨髄抑制を増強する可能性があることなどが知られている。TLS予防に対する使用歴は古く27),欧米では静注製剤も使用されているが28),本邦では未承認である。Allopurinolと同様に化学療法開始1~2日前からの使用が望ましい。腎で代謝されることが少ないために,軽度~中等度の腎機能障害時でも用量調節が不要で安全性が高く30),TLS予防の効果が期待されるが,化学療法に伴う高尿酸血症を対象とした臨床試験は報告されていない。hydrate,azathioprineは併用禁忌となっている。Uricozymeは,すでに1960年代より散発的な使用の報告があり31),1975年にフランス,1984年にイタリアで市販開始となり,ヨーロッパを中心に一般臨床で広く使用された32)。このような事情と疾患の重篤性が相まって比較試験が実施されにくい状況となり,TLS領域におけるエビデンスが不十分であることの一因となっている。その後遺伝子組み換え型尿酸分解酵素薬rasburicaseの開発が進み,米国食品医薬品局は2002年7月,“抗腫瘍薬の投与により腫瘍崩壊とそれに続く血漿中尿酸上昇が起こることが予期される白血病,リンパ腫,固形腫瘍を有する小児患者の血漿尿酸値の初期管理”を適応として承認した。2009年10月,小児と同様の適応で成人に関しても承認した。本邦でも“がん化学療法に伴う高尿酸血症”の適応で,TLS予防に使用可能である。