検索あなたには「このページの編集」を行う権限がありません。このページのソースの閲覧やコピーができます。/>神経幹細胞は自己複製能を持つだけでなく、中枢神経系を構成する主要な細胞種であるニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトのいずれにも分化する多分化能を有している。神経幹細胞の運命決定はサイトカインなどの細胞外因子とエピジェネティックな制御に代表される細胞内在性プログラムによりコントロールされている。発生の過程で細胞が形態的、機能的に特殊性を獲得していく過程。中枢神経系を構成する主要な細胞種であるニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトは、共通の神経幹細胞から分化・産生される。神経幹細胞は、発生初期からこれら細胞への多分化能を持っているわけではなく、胎生中期においてまずニューロンのみへの分化能を獲得し、発生が進行した胎生後期にようやくグリア細胞への分化能も獲得して多分化能を持った細胞となる。神経幹細胞の分化はサイトカインなどの細胞外因子等のクロストークのみならず、エピジェネティックなゲノム修飾等の細胞内在性プログラムにより時空間的に制御されている(図1)。bHLH)型転写因子は、神経系においてはプロニューラル遺伝子としてニューロン分化に関与する。differentiation(NeuroD)などが同定されている。name=ref1><pubmed>8221886</pubmed></ref>。name=ref2><pubmed>10640277</pubmed></ref>。name=ref2><pubmed>10640277</pubmed></ref>。name=ref4><pubmed>9388783</pubmed></ref>。name=ref5><pubmed>1340473</pubmed></ref>。name=ref6><pubmed>9695810</pubmed></ref>。name=ref8><pubmed>10205173</pubmed></ref>。ところで、DNAとともにクロマチンを構成するヒストンの修飾が遺伝子発現に大きな影響を与えるため、細胞分化においても重要な働きを示すものと考えられる。name=ref9><pubmed>15537713</pubmed></ref>。この際、前述のNeuroDの発現亢進が見られ、これによりVPAはニューロン分化を促進できるのではないかと推察されている。/>胎生中期の神経幹細胞は、アストロサイト特異的遺伝子のプロモーター領域はメチル化を受けており遺伝子の発現が抑制されているが、胎生後期以降になるとそのプロモーター領域の脱メチル化が生じ、アストロサイトへの分化能を獲得する。name=ref11><pubmed>9334309</pubmed></ref>。IL-6ファミリーサイトカインは共通の受容体コンポーネントgp130のホモ2量体形成あるいはgp130とLIF受容体のヘテロ2量対形成を誘導する。この2量体形成により相互に隣接したJanusキナーゼ(JAK)が自己リン酸化することで活性化され、活性化されたJAKは受容体細胞内領域のチロシン残基をリン酸化する。2(SH2)ドメインを介して結合し、近接したJAKによりチロシンリン酸化を受け活性化される。活性化されたSTAT3はホモダイマーを形成後、核へ移行し標的遺伝子の発現を誘導する。factorβ(TGFβ)スーパーファミリーに属するサイトカインで、I型およびII型BMP受容体が2分子ずつ会合したヘテロ4量体を介して細胞内にシグナルを伝達する。BMP-2等のリガンドの結合によって活性化された受容体は転写因子Smad1、Smad5あるいはSmad8のセリン残基をリン酸化することによってそれらを活性化する。活性化されたSmad1/5/8はSmad4とヘテロオリゴマーを形成した後に核へ移行し、標的遺伝子の転写を誘導する。name=ref12><pubmed>10205054</pubmed></ref>。name=ref13><pubmed>19609931</pubmed></ref>。(GFAP)プロモーターへの結合を増強させることにより、神経幹細胞のアストロサイト分化を促進する。神経幹細胞は胎生初期には自己複製のみを繰り返すが、胎生中期になるとニューロンへの分化能を獲得し、胎生後期以降はアストロサイトやオリゴデンドロサイトへの分化能を獲得することで多分化能をもった神経幹細胞として成熟する。name=ref14><pubmed>11740937</pubmed></ref>。name=ref15><pubmed>11239394</pubmed></ref>。NeurogはBMP刺激で活性化され形成されたSmad/p300複合体と会合して、LIFとBMP刺激によるSmad/p300/STAT3複合体形成を阻害することでアストロサイトへの分化を抑制する。name=ref16><pubmed>10719353</pubmed></ref>。name=ref19><pubmed>11091082</pubmed></ref>。Olig1あるいはOlig2を強制発現させるとオリゴデンドロサイトの分化が促進し、Olig1およびOlig2両方を欠損したマウスではオリゴデンドロサイトが欠如する。Olig1とOlig2の発現はShh欠損マウスでみられなくなることから、Shhにより発現が制御されていると考えられている。これらオリゴデンドロサイト分化を誘導する因子も、ニューロン分化と同様にbHLH型転写因子によって制御されており、HesやIdの発現を誘導するBMPやNotchシグナルはニューロン分化と同様の作用機構によりオリゴデンドロサイト分化も抑制する。1(YY1)が報告された。name=ref20><pubmed>17640524</pubmed></ref>。細胞分化は緻密なカスケード反応により制御され、一方向性であると考えられてきたが、最近ある種の操作を加えることで、細胞はこのカスケード過程を逆行(脱分化)、あるいは異なる細胞種へ分化転換できることが示されている。name=ref37><pubmed>18059259</pubmed></ref>。name=ref41><pubmed>15696161</pubmed></ref>など、分化効率や誘導される神経系細胞にそれぞれ特徴のある分化誘導法が現在までに数多く報告されている。521(Zfp521)が同定された。name=ref42><pubmed>21326203</pubmed></ref>。iPS細胞を介さずに神経系細胞へと直接分化誘導する「ダイレクトリプログラミング」の研究も盛んに行われている。name=ref43><pubmed>21617644</pubmed></ref>。name=ref44><pubmed>21725324</pubmed></ref>。name=ref45><pubmed>21753754</pubmed></ref>。神経幹細胞の各細胞系譜への分化制御はここ数年急速に解明されつつあり、それを応用した神経幹細胞による再生医療の研究が盛んに行われている。iPS細胞の樹立によって、体細胞からES細胞同様の多能性幹細胞が作製可能となり、免役拒絶反応やヒト胚利用による倫理的問題は回避されつつあるが、未分化細胞による奇形種形成や腫瘍形成等の問題は未だ解決されていない。最近ではiPS細胞を介さない「ダイレクトリプログラミング」による研究成果や、安全性の高いiPS細胞の純化精製法の研究により腫瘍形成リスクの低い新たな治療法の開発も進められており、今後さらなる神経再生医療の実現が期待される。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。