searchこの項目では、主として統合失調症の治療薬について説明しています。精神に作用を及ぼす薬物全般については「向精神薬」をご覧ください。抗精神病薬(こうせいしんびょうやく、Antipsychotics)は、広義の向精神薬の一種で、主に統合失調症や躁状態の治療に承認されている精神科の薬である[1][2]。tranquilizers)とも呼ばれ、1950年代には単にトランキライザーと呼ばれた。薬事法における劇薬に指定されるものが多い。抗精神病薬は、それ以外にも幅広い精神障害に使用される。渇く、便秘といった副作用が少なく、統合失調症の陰性症状にも効果が認められる場合があるとされる。定型抗精神病薬よりも優れているという根拠は乏しい。身体が動く錐体外路症状や、肥満といった代謝の異常、母乳が出るといった高プロラクチン血症などがある。代謝の異常は、特に非定型抗精神病薬に特徴的である。抗精神病薬を服用している患者の代謝のチェックが日常的に適切に行われていないことが多く、約90%の患者が1つ以上の代謝性の危険因子を持ち、約30%がメタボリックシンドロームである[4]。抗精神病薬の使用は高い無職率の原因となっている[5]。服薬を中断する場合#離脱症状が生じる可能性がある。#有効性節以下で示されるが、効果がなかったり副作用のため服薬の中止が多い薬剤である。抗精神病薬の過剰処方が問題となっている。投与量の増大に伴う治療効果は頭打ちになるが、副作用発現率は上昇していくため、世界保健機関および英米の診療ガイドラインでは単剤療法を推奨している[1]。是正に関するガイドライン」の策定を計画しており[7]、2013年10月にSCAP法という減薬ガイドラインが公開された[8]。抗精神病薬の大量処方からの減量は、過感受性精神病という離脱症状による精神症状の悪化を引き起こす可能性があり注意が必要である[9]。抗精神病薬の使用は脳の容積を減少させるかについてはさらなる研究を要する[10]。抗精神病薬の使用は若年認知症発症の危険因子である[11]。外部リンク医療用途[edit]統合失調症に用いるのが典型的な用途である[1]。抗精神病薬は、ドーパミン拮抗薬(ドーパミン・アンタゴニスト)で、主な作用は脳内の神経伝達物質であるドーパミンの遮断である。中脳辺縁系のドーパミン作動性ニューロンのドーパミンD2受容体を遮断する。そのことによって、妄想や幻覚といった精神症状を軽減させる。PET(ポジトロン断層法)での研究から、高プロラクチン血症や錐体外路などの副作用が生じるよりも少ない量で有効な反応がみられることが明らかになっている[12]。エビリファイ(アリピプラゾール)、ジプレキサ(オランザピン)、セロクエル(クエチアピン)、リスパダール(リスペリドン)と罰金の史上最高額を塗り替えている[13]。いずれにせよ、各々の薬剤の特徴を考え、標的症状の性質と照らし合わせながらエビデンスに基づいた薬剤使用が望まれる。いたずらな多剤併用は避け、可能な限り単剤投与を心がけるべきであり、WHOガイドラインでも「一度に1種類の抗精神病薬を処方する」という立場である[1]。統合失調症[edit]「統合失調症#薬物療法」も参照WHOのガイドラインでは、急性精神病の管理に抗精神病薬の治療を開始するとしている[1]。NICEガイドラインでは、統合失調症の治療第一選択肢は抗精神病薬および心理療法の併用である[14]。プライマリケア医は、専門医の確定診断が無い限り、初回発症の段階で抗精神病薬を処方してはならないともしている[15]。NICEは発症防止、予防を目的とした抗精神病薬の投与は行ってはならないとも述べている[16]。双極性障害[edit]「双極性障害#薬物療法」も参照WHOガイドラインでは、双極性障害の急性躁エピソードの治療選択肢のひとつとして抗精神病薬が挙げられている[2]。抗精神病薬の処方を中断する場合は、最低4週間かけ徐々に減薬する必要がある[17]。認知症患者のBPSD管理に用いられる。症状に限り、正しい利用に努め、低用量にて副作用を監視しながら慎重に投与すべきである[18][19]。NICEの2006年ガイドラインは、BPSDに対して薬物介入を第一選択肢とするのは、深刻な苦痛または緊急性のある自害・他害リスクのある場合に限らなければならないとしている[18]。そのほか[edit]脳の興奮状態を抑制させる作用を利用して、抗不安薬では取り除けないような強度の不安や極度のうつ状態、不眠に対する対処薬としても利用される場合もある。ドーパミン遮断作用を応用し、嘔気・嘔吐などの消化器症状や吃逆の対症薬として利用される場合もある。アメリカ精神医学会(APA)は成人の不眠症に対し、抗精神病薬を継続的にファーストライン治療としてはならないと勧告している[20]。indicated)を除き処方してはならないとし、かつルーチン処方を禁じている[21]。副作用[edit]抗精神病薬は様々な副作用に結びついている。有害事象が原因で多くの人々(対照臨床試験で約3分の2)が服薬を中止することは、よく認識されている[22]。作用機序別[edit]この節は検証可能な参考文献や出典が全く示されていないか、不十分です。出典を追加して記事の信頼性向上にご協力ください。夢あるいは悪夢、高プロラクチン血症[23][1]。ムスカリン性アセチルコリン受容体遮断作用には、便秘、眼のかすみ、口渇などが挙げられる。α1アドレナリン受容体遮断作用による低血圧、めまい、射精障害、おそらくは中枢における過度のドーパミン抑制によって誘起されると言われている悪性症候群などがある。服薬にあたっては、定期的な血糖値検査が必要とされる。抗精神病薬の副作用はいくつかの異なる薬によって管理することができる。抗コリン薬は、抗精神病薬による運動性の副作用を軽減するのに用いられる。[24]副作用の一部は、薬が長期間用いられた場合にのみ生じる。(例えば情緒と意欲の問題)を生じさせる[25]。ドーパミンD2受容体遮断作用[edit]いわゆる錐体外路症状(EPS)と言われるものである[1]。してアカシジア、ジストニア、ジスキネジアが有名である[1]。命にかかわる重篤な副作用としては悪性症候群が知られている[1]。遅発性が薬物の減量で改善しないこともあり治療に工夫が必要となる。高プロラクチン血症による女性化乳房も気になりやすい副作用である。TDt)異常姿勢が一般的である。眼球回転発作、ピサ症候群、メージュ症候群、書痙といった亜型も知られている。感覚トリックといわれ、自分では拘縮で動かせないが他動的には動かせるなど特徴的な不随意運動である。高プロラクチン血症による女性化乳房も一般的だが、水中毒など緊急を要する副作用もある。他、視力調節障害や緑内障の悪化が認められる。外因性カテコラミンが併用禁忌となる場合もある。死亡リスクの増加[edit]いくつかの研究は、抗精神病薬の使用が平均余命の減少に結びついていることを見出し、さらなる研究が必要であると論じた[26][27]。高齢の認知症患者の死亡率を1.6-1.7倍に高めているため警告を行った[28]。FDAは、包装にその旨の警告を追加した[29]。認知症患者では、投与をはじめた直後の死亡リスクが高い[30]。日本の添付文書でも、自殺関連の既往歴のある患者に対して悪化させるおそれの旨が記載されている。2018年のシステマティックレビューは352件のランダム化比較試験から解析し、全死亡率に違いはないため統合失調症では死亡率増加はないとしたが、認知症や高齢者に対象を絞ると死亡率増加が認められた[31]。よって、投与から最初の30日間の心臓発作のリスクは2.19倍で、60日では1.62倍、90日では1.36倍、1年では1.15倍である[32]。肺炎[edit]高齢者では、定型、もしくは非定型の抗精神病薬ともに肺炎の危険性を高め、特に非定型では致命的な肺炎の危険性が約6倍である[33]。脳容積の減少[edit]2011年2月、抗精神病薬で治療された統合失調症患者で、脳組織の僅かな減少が報告された[34][35]。脳の容積は、罹患期間と抗精神病薬の投与量の両方で逆の相関関係があった。病気の重症度あるいはほかの物質の乱用との相関はなかった。付随論説は述べる:「この知見は、統合失調症に対する治療としての抗精神病薬の使用の中断を示していると解釈すべきではない。それらは治療目標の達成に必要な最小の量で処方すること[および]転帰を改善するための非薬理学的手法の追加を検討すること、個々の患者でのこれらの医薬品の利益と有害影響を注意深く監視する必要があることを強調している」[34][36][37][38]マカクザルにおける抗精神病薬の継続使用は、脳の総体積の10%の減少を示した[39]。2012年に、多面的メタアナリシスが行われ43の脳画像研究を調査し、75%に容積の減少が見られ抗精神病薬による薬物治療を受けた患者に多く、異常のない25%は薬物治療のない患者であった[40]。2017年3月のメタアナリシスは、抗精神病薬と脳の変化について、ほとんど研究で統計的に有意な変化でないが小さな研究が多く、決定的な結論のためにさらなる研究を要するとした[10]。抗精神病薬は若年認知症の危険因子であり、ハザード比は、アルコール依存4.82、脳卒中2.96、抗精神病薬の使用2.75、うつ1.89である[11]。抗精神病薬の古い呼称だが、この医薬品が引き起こす異常運動を強調するには適切である[3]。反復的で不随意で無目的な運動を示す(永続的で治療法がない)[1]。機能しなくなることが原因で、患者の体温はすぐに危険な域に上がる。薬剤誘発性のパーキンソン症候群は、ドーパミンD2受容体の遮断に起因する。非定型薬よりも定型薬のほうが引き起こす危険性がある。低体温は、量の変動によって起こりやすく、副作用監視機関のデータからは文献で示された有病率より10倍高いと考えられる[41]。足がムズムズするなどして、じっとしていることができない。定型、非定型のどちらも原因になる[42]。遅発性アカシジアも生じうる[3]。神経系運動障害で、持続性筋収縮が反復運動や異常姿勢を引き起こす。遅発性ジストニアも生じうる[3]。その他[edit]抗精神病薬の一部の副作用に関する詳細は、以下である。抗精神病薬、特に非定型薬は、グルコースの恒常性を調節する脳の部位と、膵β細胞上に発現するムスカリンM3受容体[43](インスリン分泌の主要調節因子[44])を遮断することでインスリン濃度の変化を招くようである。変化したインスリン濃度は、特に(アメリカの試験における)アフリカ系アメリカ人で、致命的な糖尿病と糖尿病性ケトアシドーシスの原因となる[45][46]。抗精神病薬は、膵炎を引き起こす可能性がある[47]。いくつかの非定型抗精神病薬(特にオランザピンとクロザピン)は、ヒスタミン受容体[48]を占有し、食欲を調節する脳の部位における神経化学的な信号を変化させることに、部分的に起因する体重増加に関連している[49]。体重増加に関連した代謝系の副作用は糖尿病である[50]。証拠は、男性よりも女性のほうが非定型抗精神病薬の代謝系の副作用の影響を受けやすいことを示している[51]。クロザピンは、白血球数が危険な状態にまで減少する無顆粒球症の危険性があるために、定期的に血液検査を行い、兆候がないか検査する必要がある[52]。多くの抗精神病薬の重篤な副作用の潜在性として、個人の発作閾値を低下させる傾向がある。クロルプロマジンとクロザピンである。フルフェナジン、ハロペリドール、ピモジド、リスペリドンは比較的危険性が低い。てんかんや脳損傷(英語版)の既往歴がある場合、注意すべきである。男女ともに乳房が大きくなり、乳を分泌する。血中のプロラクチンの異常な高水準が原因となる。認知症患者における抗精神病薬が死亡率の増加に結びつくという議論の後、警告が包装に追加された[29]。このことについては、大規模な#訴訟が起こされている。FDAによる包装への追加は、2011年2月22日にも、新生児に異常な筋肉運動と薬物離脱症候群が起きることも追加された[53]。Alteration)は、患者自身が発作であると認識していることが多く、突然の数分から数時間の、壁の黒いものが気になったり、周りが明るいといった、知覚過敏、外界の見え方の変化、空間構造の変化のような発作的な視覚的な変容を特徴とする[54]。うつ病や小児自閉症での抗精神病薬の使用でも生じ、抗精神病薬を中止すると生じなくなる[55][56]。ロラゼパムやアルプラゾラムなどの抗不安薬の頓用も有効である。[57]離脱症状[edit]抗精神病薬の離脱症状が、投与量の減少や投薬の中断によって発現する可能性がある。離脱症状には、基礎疾患の再発として誤診が可能な精神病も含まれる。逆に、離脱症状は再発の誘因となる可能性もある。離脱症状の良い管理は、抗精神病薬を中断するための個人の能力を高める。[58][59]身体的な離脱症状として遅発性ジスキネジアが発現し、離脱の段階で徐々に弱まるか、あるいは持続する[60]。psychosis)と呼ばれ、抗精神病薬によるドーパミン作動性受容体の遮断に起因する、脳のドーパミン受容体の数と感度の増加によるもので[61]、神経弛緩薬が除外されれば症状の悪化を誘発する[62]。tolerance)の発現が原因で時間とともに減少する可能性がある[59]。離脱症状は、ある抗精神病薬を他のものに切り替えた場合にも生じることがある(おそらく力価の変動と受容体の活動に起因する)。Cholinergic)のリバウンド、賦活症候群、およびジスキネジアなどの運動症候群を含む。これらの有害事象は、抗精神病薬間での急な変更の間に起こりやすいので、抗精神病薬間で徐々に変更することでこれらの離脱症状を最小限にする[63]。Formulary)は、急性離脱症候群あるいは急な再発を避けるために、抗精神病薬を中断する時に段階的な使用中止を推奨している[65]。抗精神病薬の離脱は困難である。クロザピンの離脱は最悪である。多くの人々は離脱が不可能である[66]。薬の減量と共に、つまり離脱症状として出現する精神症状の悪化であり、しばらくのちに症状が再燃する症状の再発とは異なる[9]。抗パーキンソン病薬は多剤大量処方による錐体外路症状に対して用いられているが、これにも離脱症状があるため抗精神病薬の調整が済んでから4週間ほどかけて減薬する[67]。多剤大量処方を是正している他の医師によれば、致命的な悪性症候群の危険性を避けるため、抗精神病薬が1剤になった時点で取りかかる[68]。抗パーキンソン病薬にも副作用と離脱症状があるため、近年では、抗精神病薬の減量か変薬により、抗パーキンソン病薬を極力用いず、そうでなくとも必要最小限にすることが推奨されている[69]。日本の文献では、一般に精神科病院の入院患者の10〜20%に多飲症が見られ、3〜4%が水中毒を呈していると言われている[70]。有効性[edit]定型抗精神病薬の有効性の研究は多数あり、またより新しい非定型抗精神病薬については増加している。統合失調症か双極性障害における急性精神病の発現の管理に関して、またさらなる発現の可能性を減少させるための長期間の維持療法に抗精神病薬を推奨している[71][72]。どの抗精神病薬を与えたかで反応は変動するので試行が必要とされ、また低用量が可能であれば推奨されると述べている。多数の研究が、抗精神病薬の投薬計画と「服薬コンプライアンス(遵守)」あるいは「アドヒアランス」の水準に注目し、中止(服薬をやめること)が、患者の入院を含む再発の高い割合に関連していることを明らかにしている。統合失調症の診断を受けた人々についての研究で、2009年のシステマティック・レビューとメタアナリシスは、偽薬の24%に比べて、全体の半分以下(41%)しか抗精神病薬に対するなんらかの治療反応を示せないことを見出し、また治療反応は時間と共に減少し、また場合によると試験結果には出版バイアス(試験公開の偏り)があった[73]。2010年のコクラン共同計画によるリスパダール、最大に販売された抗精神病薬の一つで新世代では最初にジェネリック形式が可能となった、についてのレビューは、偽薬と比較して僅かな恩恵しか見つからず、それにも関わらず広く用いられ、根拠は限定的なままであり、研究に製薬会社が出資したことに起因するリスパダールの有意にはおそらくバイアスがあり低品質な報告であることを見出した[74]。2009年の別のコクランのレビューは、双極性障害に関して、第一選択の維持療法として抗精神病薬のオランザピンよりも、従来の気分安定薬であるリチウムのほうが有効性があり、危険性/利益の比率が良好であることを見出した[75]。うつ病に対する非定型抗精神病薬の有効性についてのメタアナリシスは、効果量が0.34であり、ファンネル・プロット(英語版)から存在が推測できる出版バイアスの可能性を含めると0.32になり、これはうつ病に対する抗うつ薬の効果量と同じで、統計的には偽薬との差があるが、臨床的に意味のある効果量0.50を下回っていることを見出した[76]。抗精神病薬の多剤投与(一人の人間に対し同時に2種類以上の抗精神病薬を処方すること)は、日常茶飯事とされているが、必ずしも根拠に基づくか推奨されているものではなく、減少させるよう取り組まれてきた[77]。同様に、過度な高容量(たいてい多剤投与の結果)の継続は、診療ガイドラインおよび、通常はそれ以上効果がなく多くの有害性があると示している根拠に反している[78]。抗精神病薬の薬剤数が増加するほど死亡率も増加する[27]。いったことに関して現在では過去とは違い、どの量で有効性がどう変わるといった用量依存性や副作用発現率について、また受容体の飽和状態についての論文が増えている。アリピプラゾール(エビリファイ)の血中濃度が100〜150ng/mLでドーパミンD2およびD3受容体が飽和する[79]。エビリファイの平均投与量が1日に20mgである患者の群の平均血中濃度は228ng/mLと上回っているため、飽和のための血中濃度を上回っている[79]。した観察から、抗精神病薬の反応がみられる受容体占有率は65%であり、副作用の可能性が高まるのは高プロラクチン血症では72%、錐体外路作用は78%以上である[12]。統合失調症に対して、リスペリドン(リスパダール)の最適量はそれ以上では副作用の発現率のみが上昇するため1日4mgである[80]。それに胃腸の問題の強い根拠があったことを見出した[83]。イギリスでの子供と青年への認可されていない用法についてのレビューは、見解と懸念が交錯したのに近い報告をした[84]。知的障害の成人の好戦的で積極的な行動は、元となる根拠が不足しているにも関わらず、頻繁に抗精神病薬で治療される。最近のランダム化比較試験は偽薬を超える恩恵がないことを見出し、またこのような抗精神病薬の使用は、容認可能な所定の治療とは見なすべきではないことを推奨した[85]。2006年のコクラン共同計画による、高齢の認知症に対する抗精神病薬の対照試験のレビューは、薬のうち一つか二つは、偽薬と比較して攻撃性や精神病の管理に控え目な恩恵を示したが、これは重篤な有害事象の有意な増加を兼ねていたことを報告した。それは抗精神病薬は、認知症患者の攻撃性や精神病の治療に日課的に使うべきではないが、重度の苦痛あるいは他者への身体的危害の危険性がある少数の事例では選択される可能性があると結論した。(NIMH)が支援した高齢者の精神障害に対する抗精神病薬の試験がある[87]。ストレス障害、認知症に対して割り当て、2年間の期間で実施した。結果、疾患と薬剤にかかわらず、中央値26週間の高い中止率や、病理の改善不足が見出され、代謝マーカー(BMI、血圧、血糖値、コレステロール、トリグリセド)が悪化し36.5%がメタボリックシンドロームとなり、危険性/利益の比率がよくないので薬物療法をしない選択も含めよく相談されるべきであるとされた。[88]いくつかの疑惑が長期間の統合失調症のための抗精神病薬の有効性に関して浮上しており、その一つには2つの大規模な国際的な世界保健機関の研究が見出した、先進国よりも発展途上国(抗精神病薬の入手可能性と使用が少なく、精神福祉の問題はより非公式な地域的な指導による手法だけで治療される)でのほうが、統合失調症と診断された人の長期間の予後が良好という傾向があるという理由がある[89][90]。ある主張によれば、抗精神病薬が脳を感作しているために、中止すれば精神病を誘発する可能性があることを考慮せずに、当初の症状の再発だと誤って解釈されているという理由で、抗精神病薬の中止・再発の研究に関する根拠には欠陥の可能性がある[91]。対照試験からの根拠は、少なくとも一部の抗精神病薬の服用なしで精神病から回復した統合失調症の人は、抗精神病薬を服用するよりも長期的には良好だろうということを示している[92]。antipsychotic)」[94]が言及している。抗精神病薬に関する試験で用いられる手法のレビューは、全体的な質は「かなり良い」としているが、参加者の選定の問題を報告している。(統合失調症の試験では、人々の最高90%が対象と排除の詳細な基準を通常適切に満たしておらず、さらに企業の新しい抗精神病薬のマーケティングにもかかわらず、陰性症状は適切に査定されてきていないということを含む);試験の設計の問題(製薬会社は多くのそうしたものに出資し、不適切に試験用の「盲検化」がなされ、試験の参加者は時として偽薬かそうでないかを伝えることができるということを含む);ならびに予後の評価の問題(「反応」を示すスコアの簡略化、回復やクオリティ・オブ・ライフの評価の欠如、高い中断率、公表文献の要約における好都合な結果の選択的な強調、低品質な副作用の報告を含む)。[95]2013年には、統合失調症を抗精神病薬によって治療した後、薬を減量したグループと中止したグループに分け7年追跡したランダム化比較試験が公開され、中止群は半年での再発率は高いが7年後では同じであり、中止群のほうが有職率が2倍であった[96][5]。定型対非定型[edit]以前の定型抗精神病薬と、新世代の非定型抗精神病薬が差別化されるが、大規模試験は統合失調症に対しての有効性や[97]副作用である錐体外路症状の発現率に[98][99]大きな違いがないことを示している。非定型の抗精神病薬は、大脳辺縁系に集中して作用するために錐体外路症状が少ないとされていたが、そのような特性は観察されていない[100]。うつ病に対しては、抗うつ薬と同じで、見出された偽薬に対する有効性の統計的な差は臨床的に無意味な差である[76]。非定型(第二世代の)抗精神病薬は、定型薬よりも副作用が少なく(特に錐体外路症状)精神病性の症状を回復させるさらなる効果を売りにして販売されており、その効果を示す結果はたびたび頑健性の欠如を示し、そしてその前提には次第に疑問が投げられてきており、それにもかかわらず非定型薬の処方は急上昇してきた[101]。あるレビューはそれらには違いがないと結論し[102]、一方では[103]、非定型のものの「若干大きい有効性」を見出している[102]。これらの結論を別のレビューが、クロザピン、アミスルピリド、オランザピンとリスペンドンでは、どれがより有効かを明らかにするために問いかけた[102][104]。クロザピンはほかの非定型抗精神病薬よりも有効に見えたが[102][105]、致死的な副作用の可能性が原因で以前には禁止されていた。非定型薬の対照臨床試験は、錐体外路症状を患者の5-15%に生じさせることを報告しているが、実社会の臨床現場における双極性障害の研究では63%の割合で見られ、研究の般化に疑問がもたれる[106]。(NIMH)は、大規模な独立した(製薬会社が出資していない)複数地点の二重盲検試験(CATIE計画)の結果を公表した[107]。同研究は、1943人の統合失調症の人々で、数種類の非定型抗精神病薬を、古い定型の抗精神病薬のペルフェナジンと比較した。同研究は、中止率(人々が効果を原因として服用をやめた比率)ではオランザピンだけがペルフェナジンより優れていることを見出した。著者は、精神病理と入院率の減少の面で、他の薬に対するオランザピンの有効性が明白に優れていると述べたが、オランザピンは大幅な体重増加の問題(18か月で平均20キログラム)や血糖、コレステロールまたトリグリセドの増加などの比較的重篤な代謝作用に関係していた。オランザピンの優れた有効性を説明する偏りの要因として仮定されていた[108]。このCATIE研究のフェーズIIでおおむねそのような研究結果が再現された[110]。このフェーズは、最初のフェーズで薬の服薬を中止した患者の2回目の無作為化である。オランザピンだけが結果の評価において目立つ薬だったが、結果は検出力の減少もあり常に統計的有意性に達しなかった(信頼できる発見ではないことを意味する)。非定型薬の投与量が増えたため錐体外路作用には違いがなく、どちらの種類の抗精神病薬でも高用量が錐体外路症状の比率を挙げる要因となっていることが示唆された[99]。次のフェーズ[111]では、ほかの神経弛緩薬よりも投薬における脱落の減少に効果があるクロザピンを臨床医が試すことが認められた。クロザピンは無顆粒球症を含む中毒性副作用を生じる可能性があり有用性が限定される。非定型の抗精神病薬への患者のアドヒアランスが高くなるように期待されたが、2008年のレビューは、新規の抗精神病薬の使用が、改善された投薬コンプライアンスおよび良好な臨床的な成果を導くという考えを、データによって立証することができなかったことを明らかにした[112]。全体的にCATIEと他の研究の評価は、定型薬よりも非定型薬を第一選択とする処方への疑問、さらには2種類の区別への疑問に多くの研究者を導いた[113][114]。対照的に、ほかの研究者は定型薬の遅発性ジスキネジアと錐体外路症状の著しく高い危険性を指摘し、この理由のためだけに非定型薬による治療を第一選択に推奨しているにもかかわらず、後者には代謝性副作用の重大な傾向がある[115]。NICEは最近、非定型薬を優遇するその推奨を改訂し、患者による選択の上で、個々の薬についての特有の特徴に基づいて、個別に選択すべきであることを勧告している[116]。1,943人の統合失調症の患者に1種類の薬物療法を無作為に割り付けた。治療条件の間で症状の改善に違いがないことが観察された;副作用と中止率の違いが薬物療法をまたいで観察された;オランザピンは中止の割合が最も低いことを実証したが、体重増加に関連していた。患者に1種類の薬物療法を無作為に割り付けた。クオリティ・オブ・ライフにおける有効性が等しかった;オランザピンは体重増加と高額な費用に関連していた。227人の患者に、第一世代か第二世代の抗精神病薬による薬物療法のどちらかを受けるように無作為に割り付けた。第一世代と第二世代の抗精神病薬による薬物治療の間に、クオリティ・オブ・ライフ、症状、関連した費用、看護において違いがないことが見出された。119人の若年者(年齢8〜19歳)に1種類の薬物療法を無作為に割り付けた。治療条件の間で反応率あるいは症状減少の大きさにおいて違いがないことが観察された;オランザピンとリスペリドンは体重増加に関連していた一方、モリンドンの治療はアカシジアの自己申告の数の多さに関連していた。脱落率に関して、CATIE計画では18カ月で、投与を受けた1432人の患者のうち1061人と患者の74%が脱落し、服薬中止の理由は効果がないか副作用が原因である[117]。TEOSS計画では、116人のうち54人が維持療法に入り、44週間の治療を終えたのは54人のうちの14人と比率では26%であり、残り74%の服薬中止の主な理由は有害事象15人、効果不十分14人、アドヒアランス不履行8人であった[118]。約1年後である52週間後には、当初の116人のうち12人(9%)だけが当初の治療を継続しており、また全員に体重増加を含む副作用があった[118]。第一世代と第二世代の抗精神病薬による錐体外路作用の発現率には、差がない[98]。根拠の再評価は、必ずしも非定型薬の処方の偏りを鈍らせていない[119]。-0.33分類[edit]この節は検証可能な参考文献や出典が全く示されていないか、不十分です。出典を追加して記事の信頼性向上にご協力ください。antipsychotic)の治療効果と主要な副作用である錐体外路兆候はドーパミンD2受容体の薬物親和性に相関することが分かっている。海馬の一部、その他の辺縁系構成部位に投射する。報酬経路をつくることで有名)とおそらく中脳皮質系(腹側被蓋野から大脳皮質特に前頭前野に投射する。これは注意、計画、動機に関与する)への拮抗作用が主要な薬理作用と考えられている。中脳辺縁系の遮断作用が統合失調症の陽性症状の改善に効果がある。黒質線条体路や下垂体のドーパミンD2受容体の遮断によって薬剤性パーキンソニズムなどの副作用が生じる。定型抗精神病薬の使い方としては非定型抗精神病薬に比べて鎮静作用が強いことからせん妄、不穏の治療や非定型抗精神病薬で治療が無効であった場合が多い。定型抗精神病薬は高力価抗精神病薬と低力価抗精神病薬に大別される。クロルプロマジンに代表されるフェノチアジン系が中心となる。高力価薬は低力価薬に比べて鎮静作用と起立性低血圧の副作用が少なく、低力価薬は高力価薬に比べて錐体外路兆候が少ない傾向になる。これはドーパミンD2受容体との親和性に関係すると考えられている。高力価薬はドーパミンD2受容体への選択性が極めて高いため錐体外路兆候が出やすく、低力価薬はドーパミンD2受容体選択性が低く、ムスカリン受容体やアドレナリンのα受容体へも非特異的な結合を起こし抗コリン作用や抗アドレナリン作用を起こしやすいと考えられている。フェノチアジン系[edit]1952年(昭和27年)にはじめて用いられた最初の抗精神病薬であるクロルプロマジンを含む、フェノチアジンを基本骨格とした群である。代表的な薬物としてはクロルプロマジン(商品名:コントミン、ウインタミン)、レボメプロマジン(商品名:ヒルナミン、レボトミン)、チオリダジン(商品名:メレリル)、フルフェナジン(商品名:フルメジン、デポ剤としてフルデカシン)、プロペリシアジン(商品名:アパミン、ニューレプチル)、ペルフェナジン(商品名:ピーゼットシー、トリラホン、トリオミン)などがあげられる。側鎖によって細分類されることがある。アルキルアミノ側鎖群クロルプロマジン(商品名:コントミン、ウインタミン)、レボメプロマジン(商品名:ヒルナミン、レボトミン)などが含まれる群である。非常に強いため興奮、不穏の患者に用いられ、不眠の強い患者の睡眠薬としても用いられる[1]。代表であり、一日200mg程度の使用が一般的である[1]。多いのは他の低力価抗精神病薬と同様である。α1遮断作用は強いが悪心に対しては効果が弱い。ピペラジン側鎖群フルフェナジン(商品名:フルメジン、デポ剤としてフルデカシン)、ペルフェナジン(商品名:ピーゼットシーなどが含まれる。鎮吐作用が強いものが多く周術期の鎮吐薬としてよく用いられる。他のフェノチアジン系に比べるとかなり高力価であり高力価抗精神病薬としての特性をもつ。ブチロフェノン系[edit]定型抗精神病薬の代表的系列である。抗コリン作用は弱く、錐体外路障害は起こりやすい[1]、α1遮断作用は弱いが鎮吐作用は強い。(商品名:スピロピタン)、ピモジド(商品名:オーラップ)ベンズアミド系[edit]鎮吐薬であったドーパミン拮抗薬であるメトクロプラミドを改良する過程で生じた系列である。スルピリド(商品名:ドグマチール、アビリット、ミラドールなど)、スルトプリド(商品名:バルネチール)、ネモナプリド(商品名:エミレース)などが知られている。ドーパミン受容体の中でドーパミンD1受容体の阻害作用が殆どない系列である。殆どなく、錐体外路障害も極めて稀である。幻覚や妄想を抑制する効果はかなり高い。消化管と中枢神経の両方に効果があるためストレス性胃潰瘍などには非常に良い効果がある。うつ病や神経症にもよく用いられる。スルトプリドは全く毛色が異なり強力な鎮静作用をもち、錐体外路障害が強い。躁病の治療に用いられることがある。インドール系[edit]オキシペルチンが含まれる。アリピプラゾールの使用で約半数の者に低プロラクチン血症が起こる[121]。SDA)は、リスペリドン(商品名:リスパダール)、ペロスピロン(商品名:ルーラン)、ブロナンセリン(商品名:ロナセン)、ジプラシドンen:Ziprasidone、セルチンドールen:Sertindole、オランザピン(商品名:ジプレキサ)、クエチアピン(商品名:セロクエル)が含まれる系列である。クエチアピン(商品名:セロクエル)は他の受容体にも関与するため毛色が異なる。典型的なSDAとしてはリスペリドン(商品名:リスパダール)と考えられる。5-HT系がドーパミン機能を抑制し、5-HT拮抗によりドーパミン系が脱抑制されるために錐体外路障害が軽減すると考えられている。陰性症状の改善は前頭葉皮質におけるドーパミン系脱抑制の結果とも考えられているがコンセンサスを得られていない。ペロスピロン(商品名:ルーラン)はアザピロン系誘導体の抗不安薬の仲間であり、5-HT1A受容体のパーシャルアゴニストの側鎖を改良することで抗ドーパミン作用を有するようになった。ブロナンセリン(商品名:ロナセン)は新しいSDAであり、リスペリドンと同様の抗精神病作用をもち、副作用が軽減すると考えられている。ジベンゾチアゼピン系[edit]SDAに分類されるクエチアピン(商品名:セロクエル)は他のSDAと異なる。ドーパミンD2受容体に比べて5-HT2受容体に対する親和性が高く、5-HT1受容体、アドレナリンα1、α2、ドーパミンD1受容体などに弱い親和性を持ち、ムスカリン受容体、ベンゾジアゼピン受容体には殆ど親和性がない。せん妄や難治性の不眠症に対して低用量で用いられる。MARTA)は、オランザピン(商品名:ジプレキサ)が含まれる。ドーパミンD2受容体群(D2、D3、D4)、5-HT2受容体、5-HT6受容体、アドレナリンα1、ヒスタミンH1受容体に高い親和性を持っている。ムスカリン受容体の親和性は生体内では低い。DSS)は、アリピプラゾール(商品名:エビリファイ)が含まれる新しい非定型抗精神病薬である。ドーパミンD2受容体のパーシャルアゴニスト、5-HT1A受容体のパーシャルアゴニストであり、5-HT2A受容体のアンタゴニストである。パーシャルアゴニストによる安定化作用により副作用が出にくいとされている。警告している[122]。アリピプラゾールは抗精神病薬の中で最も暴力の報告が多かった(p<0.001)[123]。低プロラクチン血症も約半数の者に起こる[121]。解離性麻酔薬のフェンサイクリジン(PCP)もD2受容体パーシャルアゴニストであるが、アリピプラゾールよりは結合親和性が低い[124][125]。作用機序[edit]この節は検証可能な参考文献や出典が全く示されていないか、不十分です。出典を追加して記事の信頼性向上にご協力ください。3つのパターンしか存在しない。感覚や運動の経路などが非常に有名である。運動器や末梢受容体と中枢神経を比較的単純な神経回路で結び、情報の統合や修飾は極めて少ない。自律神経の場合はひとつの節前線維が複数の節後線維と連絡をつくり発散型のシグナル伝達をとる。発散型のシグナル伝達では情報の加工や修飾が加わることが多いが、自律神経系の場合はそのようなことはない。中枢神経での長経路型のニューロンは情報の統合や修飾を行う。上流から多数の連絡を受け収束型のシグナル伝達をしながら、下流へも多数の連絡があり、発散型のシグナル伝達を行う。このため中心周辺型のシグナル伝達とも言われる。隣接する領域内部のニューロン連絡を維持し、一般にシグナル伝達の調節に関与する。大脳皮質に非常に多く存在する回路である。外側膝状体では特定の発火パターンに対応して皮質領域を興奮させる回路がある。存在する神経核では単一の神経核に起始する複数のニューロンが多数の標的細胞を神経支配し、単一源発散型の神経回路を構築する。広範系の構築ともいう。多くの向精神薬が非特異的な受容体結合にて薬理活性を持つため、広範系が関与すると思われる数多くの薬理作用が認められる。近年多くの抗精神病薬が気分に関与すると考えられているセロトニン、ノルアドレナリンへの影響が認められるためかつては抗精神病薬は統合失調症治療薬としての側面が強調されていたがうつ病、神経症といった数多くの疾患に用いられる傾向がある。単一発散型の神経回路に作用する薬物以外に中枢神経細胞の活動を直接変化させる薬物療法も存在する。GABA受容体に作用する薬物として抗てんかん薬や抗不安薬(多くはベンゾジアゼピン系)も併用することがある。Naチャネルに作用する抗てんかん薬としてフェニトイン(商品名アレビアチン)やバルプロ酸(商品名デパケン)、カルバマゼピン(商品名テグレトール)T型カルシムチャネルに作用する薬物としてバルプロ酸(商品名デパケン)も併用されることがある。ハロペリドールはNMDA受容体アンタゴニストとして作用する。IC50は2μMであり最大80%阻害する[126]。歴史[edit]1856年にイギリスの化学者ウィリアム・パーキンが、コールタールから得られるフェノチアジンに似た化合物が染料として用いることができることを発見した[127]。合成染料のフェノチアジン系のメチレンブルーから[128]、ローヌ・プーラン社がRP4560、後に抗精神病薬のクロルプロマジンと呼ばれることになる化合物を合成した[127]。フェノチアジンは、殺菌剤や精神科治療薬の基礎となる構造を持つ。メチレンブルーは、合成染料の1つである。クロルプロマジンは、最初の抗精神病薬。クロミプラミンは、初期の三環系抗うつ薬。3つの環が特徴とされる。抗精神病薬は遅発性ジスキネジアを引き起こすため、1974年に訴訟が起こり、しばらく新しい抗精神病薬は市場に出なくなった[129]。抗精神病薬のクロザピンには致命的な副作用があったが、遅発性ジスキネジアがないためクロザピンの受容体結合特性を模倣したリスペリドン(リスパダール)、ジプラシドン(ジオドン)、クロザピンの分子構造を若干修正したクエチアピン(セロクエル)、オランザピン(ジプレキサ)が合成され、90年代以降に市場に出ることになる[129]。drug)を販売するという手法ではすでに収益の見込みがないとみて、グラクソ・スミスクライン、アストラゼネカ、メルクなどの大手製薬会社が精神科領域の薬の開発から撤退しはじめた[130]。社会的側面[edit]売上高[edit]抗精神病薬は2008年に世界中で220億ドルの利益を出し、全医薬品中で一番売れており最も利益がある[131]。アメリカで2003年に、推定321万人の患者が抗精神病薬を受け取り、これは推定28.2憶ドルに相当する。処方箋の3分の2以上が、新しい高価な非定型の薬であり、平均164ドルの原価計算になるのに比べて、古い薬では40ドルであった[132]。2008年のアメリカでの販売利益は146億ドルに達し、アメリカの治療分野で最大に販売される薬である[133]。議論[edit]『ガーディアン』に言わせると:「精神医学に反対する意見の長年にわたる核心は、昔から苦悩の治療に薬が、特に抗精神病薬が用いられてきたことである。これらの薬は実のところどんな「精神状態」をねらいにしている?すなわち、化学的な管理—妄想症、欺まん、困窮、奇妙さ、それに風変わりを社会的に有益になるように減らすために、半植物人間にすることか?」[94]介護施設におけるこの種類の薬の使用は批判の歴史を持つ。批判する人々は、患者を穏やかでより従順にするために薬を使い過ぎると主張する。外部の医師は介護施設のスタッフからのプレッシャーを感じている。[134]イギリス政府の大臣らに委託された非公式の調査は、認知症介護における抗精神病の医薬品の不必要な使用がまん延し、年間1800人の死亡に結びついていたことを報告した[135][136]。アメリカ政府は、老人ホームでの抗精神病薬のリスパダールの販売促進に対して、製薬会社ジョンソン・エンド・ジョンソンがオムニケア(英語版)に手数料を支払った容疑で法的措置を開始した[137]。統合失調症の維持療法には反論がある[59][138]。維持療法に関する研究のレビューは、長期間の抗精神病薬治療は偽薬よりも統合失調症の患者の再発を減少させるのに優れていると結論しているが、研究の一部は小規模である[139]。北米における大規模な横断的研究(英語版)のレビューでは、適度な数の統合失調症の患者が症状から自然に回復したように見え、一部の患者は維持投薬の必要はなかった可能性が高いことを明らかにした[138]。長期的な抗精神病薬による維持管理の多くの研究には、再発率に対する抗精神病薬の離脱症状の役割を考慮しなかったことに起因する欠陥がある可能性があると論じられている[59]。論争は、製薬会社による副作用の軽視あるいは隠ぺいの疑惑、条件の拡大あるいは適応外使用の違法な販売促進を含めた、抗精神病薬のマーケティングと販売促進の役割に関している;影響する臨床試験(あるいはそれらの出版)は、高額で利益が多い新しい非定型薬が、特許が切れた古い安価な定型薬よりもすぐれていたことを示すのを試みている。違法マーケティングの告発を受けての、2つの大きな製薬会社による支払いは、法人に課された最大の刑事上の罰金としてアメリカ史上記録的となった。[140]ある事例は、イーライリリー・アンド・カンパニーの非定型抗精神病薬のジプレキサが関与し、ほかの事例はベクストラ(英語版)が関与した。ベクストラの例では、政府は、他の抗精神病薬のジオドン(英語版)の違法マーケティングでファイザーを起訴した[140]。その上、アストラゼネカは、販売活動についての連邦政府による捜査中に、セロクエル(クエチアピン)の元使用者からの非常に多くの人身傷害の訴訟に面した[141]。それが示唆する状況を展開すると、アストラゼネカのセロクエルとイーライリリーのジプレキサは、2008年に世界的な販売額でそれぞれ55億円と54億円と、抗精神病薬を最大に販売している[131]。ハーバード大学医学部教授のジョセフ・ビーダーマン(英語版)は、子供の双極性障害の診断が増加していることに関する調査を行った。2008年の議会による調査は、ビーダーマンが2000年から2007年の間に、双極性障害の子供に対して処方される抗精神病薬の製造業者を含む企業から、講演とコンサルタントの謝礼として160万ドルを受け取っていたことを明らかにした—その一部はハーバードに未公開であった。ジョンソン・エンド・ジョンソンは、同社の抗精神病薬のリスパダールについての研究も行われていたという、2002年から2005年にかけてビーダーマンが率いた研究施設に70万ドル以上を贈った。ビーダーマンは、お金は自分に影響を与えなかったし、特定の診断や治療を促進していないと返答している[140]。一部の批判者らは、精神福祉の課題を決めようと、製薬会社が出資したフロント機関および患者と対立する「弁護」団が申し立てに使われ、それは暴力の危険性についての主張によってしばしば正当化され、人々の希望に反して抗精神病薬を投与するために法律を強いることを含んでいると分析している[142]。訴訟[edit]ジプレキサ(オランザピン)は1996年に市場に出たが、服用後に糖尿病やほかの病気になったとの訴えがあり、2005年には8000件の訴訟に対して7億ドル、2007年には18000件の訴訟に対して5億ドル支払っている[143]。各製薬会社は、適応外使用を勧める違法なマーケティングで、史上最高額の罰金を更新し続けている[13]。多くは、死亡リスクを高めるという証拠があるのにかかわらず高齢者に販売促進したことや、適応外の小児へ、あるいは統合失調症や双極性障害以外の承認されていない用途の違法なマーケティングによる。2]」と説明している[144]。エビリファイ(アリピプラゾール)の、承認されていない小児への使用と、認知症の高齢者では致命的な副作用があるという黒枠警告を考慮しない違法なマーケティングにより、5.15憶ドルの罰金が科された[13][148]。ジプレキサ(オランザピン)を、体重増加などの副作用の情報を告知せず、また常用量で死亡リスクを高める老人への睡眠薬としての利用を勧める「午後5時に5mg」などの違法なマーケティングにより14億ドルの罰金が科された[13][149]。2009年、ファイザー、ジオドン(ジプラシドン)の適用外用途のマーケティングにより、3.01億ドルの罰金が科された[150]。セロクエル(クエチアピン)を高齢者や、死亡リスクを高める小児に適応外の違法なマーケティングを行い5.2億ドルの罰金が科された[13][151]。リスパダール(リスペリドン)の小児や高齢者への適応外のマーケティングや、薬が体重増加や糖尿病と相関するというデータの隠ぺい、またほかの薬の違法なマーケティングにより係争中であり、15〜20億ドルが科されるとみられている[13]。リスパダールを処方するごとに5,000ドルの罰金で係争中である[152]。プロラクチン増加がなく副作用の点で優れていた。28人を対象とした急性投与(単回投与)では効果を示さないため、著者は4週間のうちに抗精神病特性を発揮すると思われると付記している。こちらでも副作用の報告がない。2017年時点で、オランダでエコー製薬による、Arvisolという経口錠剤の治験第I相(初期段階を意味する)が進行しており、対象はてんかんと統合失調症である[154]。2012年8月に報告された6件のシステマティックレビューを再分析したメタアナリシスにおいて、GRADEアプローチを使用した結果表が示され、発見された2件のランダム化試験はメタアナリシスに組み込むことができなかったため、文章的な情報を統合し、大麻の成分であるカンナビジオール(CBD)は統合失調症の症状を改善せず、頻繁な副作用を引き起こすと結論付けら、その証拠の確実性は中等度とされる。このレビューで発見された2つのランダム化比較試験は[155]、出典をさかのぼると(先に言及したものと違う媒体で発表され結論が同様の)42人の被験者でアミスルピリドと比較した4週間の試験と、(先に言及したものと同一の)28人への単回投与の試験から導き出されている。代謝異常が統合失調症の発症にかかわるのではないかとみられており、ω-3脂肪酸を投与する研究が行われている[157]。一般的なミクログリア抑制剤として知られているテトラサイクリン系抗生物質のミノサイクリンを抗精神病薬と追加・併用することで、統合失調症の陰性症状を特に改善することが、4つのメタアナリシス・システマティックレビューを基にしたメタレビューで示されている[158]。予防効果として、痤瘡(にきび)治療における長期間のミノサイクリン使用が、他の治療と比較して、その後の統合失調症の診断リスク減少と関連することが示されている[159]。抗生物質の使用は、薬剤耐性菌を生む問題があり感染症においても適正使用が言われており、感染症でもない状況での抗生物質の不適切使用は戒められる[160]。医学書院、2014年6月30日、703-707頁。978-4260019071。2013年7月11日閲覧。2013年3月15日閲覧。抗精神病薬の離脱症状について教えてください。」『統合失調症の薬物療法100のQ&A』藤井康男(編集)、稲垣中(編集協力)、星和書店、2008年5月、194-195頁。978-4791106677。http://ajp.psychiatryonline.org/article.aspx?articleID=174052.。2013年2月23日閲覧。2013年3月20日閲覧。2009年4月24日閲覧。2011年4月5日閲覧。抗精神病薬による脳への負の影響。抗精神病薬による脳への負の影響。2013年1月27日閲覧。40004066379。2013年4月10日閲覧。姫井昭男『精神科の薬がわかる本』医学書院、2008年、1版、113頁。978-4-260-00763-4。笠陽一郎『精神科セカンドオピニオン―正しい診断と処方を求めて』シーニュ、2008年7月、204-206頁。978-4-9903014-1-5。抗コリン性抗パーキンソン薬について教えて下さい。抗コリン性パーキンソン病を併用することによるデメリットはどのようなものがあるでしょうか?本当に認知機能に影響するのでしょうか?」『統合失調症の薬物療法100のQ&A』藤井康男(編集)、稲垣中(編集協力)、星和書店、2008年5月、35-37頁。978-4791106677。ガイドライン』医学書院、2008年、2版、133頁。978-4-260-00646-0。2012年7月27日閲覧。2013年3月24日閲覧。2012年7月27日閲覧。2014年2月26日閲覧。2013年1月7日閲覧。2013年5月7日閲覧。2013年5月7日閲覧。2010年1月17日閲覧。オリジナルの2011年7月25日時点におけるアーカイブ。2008年7月5日閲覧。2012年1月5日閲覧。2012年7月27日閲覧。2013年3月15日閲覧。2018年7月2日閲覧。2018年7月2日閲覧。2012年11月30日閲覧。2012年10月17日時点のオリジナル[リンク切れ]よりアーカイブ。2013年2月23日閲覧。2013年2月23日閲覧。2012年11月30日閲覧。2013年2月23日閲覧。2017年12月5日閲覧。2017年12月5日閲覧。2017年12月10日閲覧。みすず書房、2008年2月。978-4-622-07361-1。みすず書房、2012年11月。978-4-622-07720-6。福村出版、2010年9月19日。978-4571500091。)関連項目[edit]ウィキメディア・コモンズには、抗精神病薬に関連するカテゴリがあります。