Ltd.HSP90は癌細胞の増殖や生存に関わる様々な蛋白質の安定性および活性化に重要な役割を果たしている。そのため、HSP90は抗癌薬の重要な分子標的と考えられ、多くの製薬企業がHSP90阻害薬の開発を進めてきた。Pfizer社のSNX-5422、Novartis社のAUY-922、Astex社のAT13387の臨床試験では、これらのHSP90阻害薬の抗がん剤としての有用性が示された一方、HSP90阻害薬による網膜毒性の出現が問題となった。その分子機構は依然として不明である。本研究では、HSP90阻害薬の網膜毒性に関する分子機構の解明を目的として、小型脊椎動物モデルであるゼブラフィッシュを用いたシステムズ薬理学的解析を実施した。ゼブラフィッシュは、形態と機能ともにヒトと極めて類似した網膜を有している。体長が小さく、多数の個体を比較的小さなスペースで飼育することが可能であるだけでなく、解析に必要な化合物が少量である、などの利点を有している。本研究では、受精後3日目から10日目までHSP90阻害薬CH5164840をゼブラフィッシュに曝露することにより、網膜視細胞層が変性することを明らかにした。トランスクリプトーム解析とバイオインフォマティクス解析を用いて、HSP90阻害薬の網膜毒性に関連する可能性のある分子を同定した。(TALEN)を用いたゼブラフィッシュのゲノム編集により、HSP90阻害薬の網膜毒性発現におけるこれらの分子の関与を検証した。targetの鑑別にシステムズ薬理学が有用であることを明らかにしたので報告する。81-59-231-6753。