働かなくなるようゲノム編集*3したモデル動物(ショウジョウバエ)を作製し、脳内の脂質膜を調べたところ、加齢とともに細胞膜やシナプス小胞を構成するリン脂質膜*4が薄くなっていくことが分かりました(図1)。PLA2G6が働かないとリン脂質の疎水基が短くなる(左)PLA2G6は生体膜(神経細胞の絵で緑色で示す)を編集する。(右)PLA2G6が働かないとリン脂質の疎水基が短くなり、生体膜が薄くなる。リン脂質膜が薄くなるとシナプス小胞のサイズが小さくなります。分泌を助けると考えられていますが、シナプス小胞のサイズが小さくなるとα-シヌクレインがシナプス小胞の膜表面に結合しにくくなり凝集化しやすくなることが分かりました(図2)。このことから、モデル動物(ショウジョウバエ)の餌に細胞膜の組成変化を抑える脂質であるリノール酸*5を混ぜて与えてみたところ、薄くなったリン脂質膜が元に戻り、α-シヌクレインの凝集化と神経細胞死の予防に成功しました(図2右)。本研究で明らかになったシナプス小胞膜とα-シヌクレインの凝集化との関係PLA2G6が働かないことにより、シナプス小胞膜が薄くなると、シナプス小胞のサイズが小さくなる(80%程度になった)。α-シヌクレインが安定的に結合できない。そのため、α-シヌクレインが膜から外れやすくなることで一定の構造をとらない時間が長くなり、凝集化しやすくなると考えられる。膜が薄くなることにより小胞体ストレスによる神経細胞死も引き起こされる。リノール酸を添加するとリン脂質が長くなり、シナプス小胞膜の厚みが回復する。小胞体の機能も正常になり、小胞体ストレスが原因となる神経細胞死も抑制できる。遺伝子に変異があるとα-シヌクレインがシナプス小胞の膜表面に結合しにくくなり凝集化しやすくなることで神経細胞死が誘導されること、さらに、リン脂質が薄くなることにより細胞内小器官の一つである小胞体にストレス(小胞体ストレスと呼ばれる)がかかり、神経細胞死が増加することも分かりました。この2つの神経細胞死の要因が相加的に関与することが、PLA2G6変異によるパーキンソン病が若年で発症する理由と考えられます。今後の展開パーキンソン病の効果的な予防法は未だ見つかっていません。α-シヌクレインには、狂牛病の原因として有名なプリオン*6のような性質があることが実験的に明らかになりつつあります。α-シヌクレインの凝集化と神経回路を伝っての広がりの阻止はパーキンソン病の予防になると考えられ、壮年期~中年期までにα-シヌクレインをいかに凝集させないかが予防のポイントであると考えられます。食餌による脂質膜の操作で、パーキンソン病様の症状を予防できることをモデル動物で示した本研究は、本疾患の効果的な予防法の開発にヒントを与えるものです。ハエとヒトでは生体膜の組成が違うことから、今後は、ヒトで同様の現象が見られるか、さらに、食事で予防可能かどうかに焦点をあて、研究を進めていきます。リン脂質は脂肪の一種で細胞膜や神経のシナプス小胞などの生体膜成分となり、性質が異なる多くの種類がある。*4を参照)を交換していく作業を編集と表記している。中心に鉄が沈着し、神経変性が起こる。accumulationの略。目的とする特定の遺伝子を改変する技術.本研究で使用されたCRISPR/Cas9(クリスパー・キャスナイン)などがある。シナプス小胞などの膜)は、リン脂質が二層に並んだ膜を形成する。リノール酸:植物油に多く含まれる脂肪酸(図1を参照)の一種。脂肪酸はリン脂質の構成成分で、多くの種類がある。リン脂質を構成する脂肪酸の種類により生体膜の性質も変化する。プリオン:脳に多く存在するタンパク質の一つ。America:PNAS)電子版に早期公開版として、2019年9月23日付けで発表されました。