迎え加齢に伴う老化あるいはアルツハイマー病の予防/治療法開発は世界的に喫緊の研究テーマとなっています。NFT)と呼ばれる嗜銀性構造物が神経細胞内に観察されます。アルツハイマー病の脳ではNFTの他に老人斑と呼ばれ、βアミロイドが細胞の外に蓄積しているのが観察されます。PSEN2)がβアミロイド産生に関係することから、βアミロイドが原因であるとする「βアミロイド仮説」に従ったアルツハイマー病治療薬開発が行われましたが、これまでに顕著な進行抑制効果は得られていません。NFTの分布や数は脳の萎縮程度や認知症の進行とよく相関することが知られています。NFTは過剰にリン酸化されたタウタンパク質が主な構成成分です。タウは微小管結合蛋白質で神経細胞では軸索に存在し微小管の安定化、軸索輸送に関係しています。当研究室ではNFTに注目してタウの生理的な機能、タウが神経細胞内で凝集する仕組み、凝集したタウが神経細胞死を起こす仕組みを調べて、世界中の研究者と共同で脳老化やアルツハイマー病発症機構を明らかにし、治療薬開発を行おうとしています。タウタンパク質タウタンパク質は微小管結合蛋白質で神経細胞では主に軸索に存在していますが、変性が起こる細胞ではリン酸化タウが樹状突起や細胞体に蓄積しているのが観察されます。ヒトタウ遺伝子は17番染色体長腕17q21に存在し16個のエクソンから構成されています。タウタンパク質はエクソン2、エクソン2と3、及びエクソン10の選択的スプライシングによってアミノ酸が352−441個からなる分子量の異なる6種類のアイソフォームを発現しており、ヒトでは6種類のアイソフォームを発現しています。家族性認知症の一つである前頭側頭型認知症FTDP-17ではタウ遺伝子に変異が見出されています。変異はタウ遺伝子のエキソンとイントロンに存在しエキソンに存在する場合はアミノ酸置換が起こり、イントロンに存在する突然変異ではエキソン10の選択的スプライシングに関与しています。患者脳ではNFT、神経脱落が起こり認知症を引き起こしています。興味深いことにこの病気では老人斑は見出されていません。このことからアルツハイマー病で認知症を引き起こしているのはNFTと神経脱落であると考えることができます。当研究室ではFTDP-17変異タウの性質を調べ、どのようにしてタウが凝集し神経細胞死を引き起こすのかを調べています。VI)へと広がります。老人斑が出現した後NFTが観察されるようになりアルツハイマー病と診断される場合が多いです。老人斑の下流でNFT形成が起こると考えられています。老人斑形成を阻害する化合物の臨床試験が行われましたが老人斑は消失しても認知症進行を抑制できませんでした。そこで当研究室ではNFT形成を阻害する化合物によって認知症治療を行う方法を探索しています。