Ketteringがんセンターとの共同研究により、希少がんである骨肉腫*1のがん遺伝子検査(がんクリニカルシークエンス検査*2:MSK-IMPACT*3)の結果解析から、染色体の特定部位の遺伝子変化が新規標的治療になりうることを発見しました。本成果はプレシジョン・メディシン(精密医療)*4時代における高悪性骨腫瘍の骨肉腫の治療に大きく道を拓く可能性を示しました。(2019年6月7日付)で発表されました。准教授のコメント骨肉腫は小児に最も発生する悪性骨腫瘍(骨に発生するがん)です。集学的治療が行われていますが悪性度が高いものが多く、新たな治療法の開発が必要とされています。今回の結果は、骨肉腫に対してがんクリニカルシークエンス検査(MSK-IMPACT)の有用性を明らかにし、更には新規標的治療法の適応対象が約40%の骨肉腫患者に存在する可能性を示しています。それらをゲノムベースアルゴリズムの基に理論的に薬剤を使用するがん個別化医療(プレシジョン・メディシン)で展開することが可能になります。200~300人ほどが発症し、小児に最も発生する悪性骨腫瘍(骨に発生するがん)ですが、近年では高齢者にも多く発生(二峰性の年齢分布)がみられます。組み合わせた集学的治療が行われていますが、初診時転移症例や治療抵抗性症例では5年生存率が30%以下と極めて悪性度が高いものが多く、新たな治療法の開発が必要とされています。骨肉腫の原因の一部に遺伝的リスク(Li-Fraumeni症候群)があることは知られていましたが、その他のがん関連遺伝子の関与は不明でした。骨肉腫の化学療法において用いられる抗がん剤は過去30年間大きく変わっておらず、新規薬が望まれています。そこで私たち研究グループは、希少がんである骨肉腫の大規模がんクリニカルシークエンス検査と解析を進め、これまで不明であった骨肉腫の発生・悪性化のゲノム背景を明らかにし、新規治療法を開発することを目的として研究を進めました。71検体(66患者)に対してMSK-IMPACTを用いた大規模がんクリニカルシークエンス検査を行い、468個のがん関連遺伝子の遺伝子変化を調べました。その結果、データベースOncoKB*5で臨床に治療適応可能な遺伝子変化として定義されているCDK4の遺伝子増幅(n=9、14%)、MDM2の遺伝子増幅(n=9、14%)、ならびにBRCA2の遺伝子突然変異/欠失の短縮(n=3、5%)、PTCH1の融合遺伝子(n=1、1.5%)よりなる14患者(21%)を検知しました。遺伝子パネルを使って解析をすることにより新たな治療標的の検出が可能であることを見出しました。その他に、染色体4q12と6p12-21領域のコピー数変異が相互排他的に存在し、染色体4q12領域のKIT、KDR、PDGFRA遺伝子(n=13、20%)、染色体6p12-21領域のVEGFA遺伝子(n=14/59、24%)が遺伝子増幅していたことを同定し、新たな標的治療候補を発見しました(図1)。それら染色体4q12領域のKDR、PDGFRA遺伝子の増幅は病理標本の免疫染色化学検査においても増幅した発現を確認することに成功しました。約21%に臨床に適応可能な遺伝子変化を見出すことができました。患者の約40%にはPDGFRAまたはVEGFA遺伝子の増幅などが認められる腫瘍を有していることがわかりました。MSK-IMPACTを用いた高悪性骨肉腫のがん関連遺伝子の変化71検体(66例)の高悪性骨肉腫に対して既知のがん関連遺伝子を標的とした大規模パネル(468遺伝子)によるがんクリニカルシークエンス(MSK-IMPACTを用いた)解析を行い、その遺伝子変化の結果を色付きで示した。OncoKBで定義されている臨床に治療適応可能な遺伝子変化(14患者、21%)以外にも、相互排他的に染色体4q12領域のKIT、KDR、PDGFRA遺伝子(13患者、20%)、染色体6p12-21領域のVEGFA遺伝子(14/59患者、24%)を遺伝子変化として同定し、約40%の骨肉腫患者に新たな標的治療候補を発見することができた。今回の結果は、悪性度の高い骨肉腫における既知のがん遺伝子を標的とした大規模パネルによるがんクリニカルシークエンス検査(MSK-IMPACT)の実臨床に対する有用性を明らかにしたものです。これは、OncoKBによる臨床に治療適応可能と定義された遺伝子変化を、本検査により約21%同定することが可能であり、更に現在までに知られていなかった新規標的治療法の適応対象が約40%の骨肉腫患者に存在する可能性を示しています。染色体4q12領域のKIT、KDR、PDGFRA遺伝子の標的治療薬(阻害剤)であるPazopanib、Regorafenib、Olaratumab、そして染色体6p12-21領域のVEGFA遺伝子の標的治療薬Sorafenib、Pbazopanib、Bevacuzumabは、臨床試験を経て新規治療法の開発へ繋げたいと考えています。海外ではPazopanib*6、Regorafenib*7はすでに遺伝子増幅情報と関係なく骨肉腫患者に使用され奏効した報告があり、それらをゲノムベースアルゴリズムの基に理論的に薬剤を使用するがん個別化医療(プレシジョン・メディシン)で展開することが可能になります(図2)。染色体4q12領域のKIT、KDR、PDGFRA遺伝子の標的治療薬(阻害剤)であるPazopanib,Regorafenib、Olaratumab、染色体6p12-21領域のVEGFA遺伝子の標的治療薬(阻害剤)であるSorafenib、Pazopanib、Bevacuzumab、染色体12q13領域のCDK4、MDM2遺伝子にはそれぞれの標的治療薬(阻害剤)が存在することから、臨床試験の適用を経て骨肉腫の新規治療法の確立を目指す。原発性骨腫瘍では一番目に多い。近年高齢者にも多く発生し二峰性の年齢分布がみられる。がんクリニカルシークエンス検査:がん関連遺伝子の遺伝子変化を解析し、がん患者の診断や治療に活用する検査。遺伝子に生じている遺伝子変化は患者(腫瘍)ごとに異なり、その遺伝子変化を調べることで個別化した治療(標的治療など)を行える。がんクリニカルシークエンス検査では、通常100を超えるがん関連遺伝子の変化を一度に調べることができ、難治性のがんの診断や治療に役立つ情報がないかを解析することができる。Ketteringがんセンターが開発したがんクリニカルシークエンス検査。FDAの承認を得ており、468個にのぼるがん関連遺伝子の遺伝子変化を調べることができる世界最高精度の検査。検査可能となっている。多数開発されており、検出された遺伝子変化に応じて分子標的薬を精密に選択する個別化がんゲノム医療。Ketteringがんセンターが開発したがん治療薬の臨床的エビデンスを集積したデータベース。保険収載薬、FDA承認薬、治験薬に対応するがん遺伝子変化が情報集積されており、患者遺伝子プロファイル(がんクリニカルシークエンス検査結果)とのマッチングを行う。alterations)の存在の有無や治療妥当性レベルを提示する。NCT01759303)。NCT02389244)。Research」誌のオンライン版(2019年6月7日付)で公開されました。JP15KK0353による支援を受けて行われました。