[0010]本発明は、新規な抗HIV活性を有する分子を提供することを目的とする。本発明はまた、HIV-1キャプシドをターゲットとした新規な抗HIV薬を提供することを目的とする。[0011]本発明者らは、長期間の抗ウイルス剤による治療を受けた後、治療不応性となったHIV-1感染者由来の臨床分離株に認められるキャプシド(CA)のアミノ酸挿入変異(AA)に注目し、このようなAAを有する変異株では、今まで報告の無いCAの異常な自己崩壊(自壊)がおこることを見出した。CAの様々な位置にAAを導入した変異株を網羅的に作成し検討した結果、AAを有するCAの自己崩壊は、変異株を37°Cで静置することで経時的に進行し、細胞/ウイルス側のタンパク分解経路は関与せず、CAへの挿入変異がCA多量体及びCA殻の形成を阻害する事、挿入変異株では著しい感染・複製能の低下が起こることを確認した。[0012]そして、本発明者らは鋭意検討した結果、HIV-1のCAの崩壊を誘発又は促進する化合物を見いだし、本発明を完成させた。本発明は以下の態様を含むものである。1は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、ハロゲン化メチル、又はアミノを表し(好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、又はメチルであり、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、又はメチルである。5は、水素、ハロゲン化メチル、又はアセチルを表し(好ましくは、水素である。6は、水素又はハロゲンを表し(好ましくは、ハロゲンである。7は、水素、メチル、又はハロゲン化メチルを表し(好ましくは水素又はメチルである。8は、XがCの場合は、水素又はフッ素を表し、nは、1又は2を表す。4はヒドロキシである。]で表される化合物、又はその薬学的に許容されるその塩を有効成分として含むHIVの治療又は予防のための医薬組成物。1は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、ハロゲン化メチル、又はアミノを表し(好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、又はメチルであり、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、又はメチルである。8は、水素又はフッ素を表す。4はヒドロキシである。]で表される化合物、又はその薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、上記[1]に記載の医薬組成物。4はヒドロキシを表す、上記[2]に記載の医薬組成物。8はフッ素である、上記[3]に記載の医薬組成物。6はハロゲンである、上記[2]に記載の医薬組成物。1は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、ハロゲン化メチル、又はアミノを表し(好ましくは、ハロゲン、ニトロ、又はメチルである。7は、水素又はメチルを表す。]で表される化合物、又はその薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、上記[1]に記載の医薬組成物。6は、Br又はIを表す、上記[6]に記載の医薬組成物。[8]以下の化合物:[0016][化4](省略)から選ばれる化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、上記[2]に記載の医薬組成物。[9]以下の化合物:[0017][化5](省略)から選ばれる化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、上記[6]に記載の医薬組成物。[10]他の抗HIV薬と併用されることを特徴とする上記[1]から[9]のいずれか一つに記載の医薬組成物。[11]有効成分として、さらに他の抗HIV薬を含む上記[1]から[9]のいずれか一つに記載の医薬組成物。[12]前記他の抗HIV薬が、化学療法剤、抗レトロウイルス阻害剤、サイトカイン、ヒドロキシウレア、Gagタンパク質に結合するモノクローナル抗体、又は他のレトロウイルス複製の阻害剤である、上記[10]又は[11]に記載の医薬組成物。1は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、ハロゲン化メチル、又はアミノを表し(好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、又はメチルであり、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、又はメチルである。5は、水素、ハロゲン化メチル、又はアセチルを表し(好ましくは、水素である。6は、水素又はハロゲンを表し(好ましくは、ハロゲンである。7は、水素、メチル、又はハロゲン化メチルを表し(好ましくは水素又はメチルである。8は、XがCの場合は、水素又はフッ素を表し、nは、1又は2を表す。4はヒドロキシである。]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として患者に投与することを特徴とするHIVの治療又は予防方法。1は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、ハロゲン化メチル、又はアミノを表し(好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、又はメチルであり、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、又はメチルである。8は、水素又はフッ素を表す。4はヒドロキシである。]で表される化合物、又はその薬学的に許容されるその塩である、上記[13]に記載の方法。1は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、ハロゲン化メチル、又はアミノを表し(好ましくは、ハロゲン、ニトロ、又はメチルである。7は、水素又はメチルを表す。]で表される化合物、又はその薬学的に許容されるその塩である、上記[13]に記載の方法。[16]さらに治療有効量の他の抗HIV薬を投与することを特徴とする上記[13]から[15]のいずれか一つに記載の方法。[17]抗HIV活性を有する物質をスクリーニングする方法であって、以下の工程:(a)HIV-1の野生型キャプシドを発現する細胞からの調製したキャプシドとともに候補物質を緩衝液中で37±2°Cの温度にてインキュベートする工程、ここで、該細胞は、HIV-1の野生型キャプシドの発現プラスミドを用いて形質転換した細胞であり、キャプシド以外のHIV-1由来の成分を発現しない細胞である、及び(b)キャプシドの崩壊を検出する工程、を含むスクリーニング方法。[18]前記工程(b)は、無傷の(intact)キャプシドの抗原量を、抗キャプシド抗体を用いて測定する工程である、上記[17]に記載のスクリーニング方法。基づく新規な抗HIV-1薬を提供するものである。HIV-1のGag構造領域及びキャプシド領域に挿入した変異の概略位置を示している。同定したcavityのキャプシド表面上における位置、及びキャプシド六量体における位置を示す。キャプシドの経時的崩壊を確認した結果である。左図は、細胞溶解物中のintactなキャプシドを、抗キャプシドモノクローナル抗体を用いたELISAにより確認した結果である。0時間でのキャプシドの量を100%とした。右図は、細胞溶解物を電気泳動、及びウエスタンブロットしたのち、キャプシドに対するポリクローナル抗体で確認した結果である。キャプシドの経時的崩壊を確認した結果である。左図は、細胞溶解物中のintactなキャプシドを、抗キャプシドモノクローナル抗体を用いたELISAにより確認した結果である。0時間でのキャプシドの量を100%とした。右図は、細胞溶解物を電気泳動、及びウエスタンブロットしたのち、キャプシドに対するポリクローナル抗体で確認した結果である。細胞から出芽後のHIV-1ウイルスを遠心分離し、本発明の化合物の存在下で培養した際の形態変化を電子顕微鏡で観察した結果である。上図は、化合物が存在しない状態、下図は、化合物存在下での状態を示す。[0023]以下、本発明を、例示的な実施態様を例として、本発明の実施において使用することができる好ましい方法および材料とともに説明する。文中で特に断らない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味をもつ。本明細書に記載されたものと同等または同様の任意の材料および方法は、本発明の実施において同様に使用することができる。本明細書に記載された発明に関連して本明細書中で引用されるすべての刊行物および特許は、例えば、本発明で使用できる方法や材料その他を示すものとして、本明細書の一部を構成するものである。[0024]本明細書中で、「X~Y」という表現を用いた場合は、下限としてXを、上限としてYを含む意味で用いる。[0025]本発明者らは、HIV-1のキャプシド(CA)の詳細な結晶構造解析を行った。HIV-1の野生型キャプシド単量体の主にN末端側の表面構造を解析する事により、挿入変異が入る事により著しいCAの自己崩壊をもたらす特定のアミノ酸部位を同定した。その特定のアミノ酸部位近傍に、低分子化合物が結合し得る充分な空間を有する疎水性空間(cavity)を同定した。対する抗ウイルス活性を評価した。その結果、本発明の、HIV-1のCAの崩壊を誘導する化合物を同定した。HIV-1キャプシド崩壊誘導化合物は、下記の構造式(I)により表される化合物又は薬学的に許容されるその塩である。[0027][化9](省略)式(I)中、Xは、C又はNである。1は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、ハロゲン化メチル、又はアミノを表し、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、又はメチルであり、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、又はメチルである。2は、水素又はフェニルを表す。3は、水素又はメチルを表す。4は、水素又はヒドロキシを表す。5は、水素、ハロゲン化メチル、又はアセチルを表し、好ましくは、水素である。6は、水素又はハロゲンを表し、好ましくは、ハロゲンである。7は、水素、メチル、又はハロゲン化メチルを表し、好ましくは水素又はメチルを表し、より好ましく水素である。8は、XがCの場合は、水素又はフッ素を表す。nは、1又は2を表す。4はヒドロキシである。上記各置換基におけるハロゲンは、同じであっても異なってもよく、これに限定されないが、例えば、F,Br,Cl,又はIをあげることができる。[0028]好ましい本発明のHIV-1キャプシド崩壊誘導化合物の一つのグループは、下記の構造式(II)により表される化合物又は薬学的に許容されるその塩である。1は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、ハロゲン化メチル、又はアミノを表し、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、又はメチルであり、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、又はメチルであり、さらに好ましくはヒドロキシである。2は、水素又はフェニルを表し、好ましくは水素である。4は、水素又はヒドロキシを表し、好ましくはヒドロキシである。4はヒドロキシである。4が水素をあげることができる。5は、水素、ハロゲン化メチル、又はアセチルを表し、好ましくは、水素である。6は、水素又はハロゲンを表し、好ましくは、ハロゲンである。7は、水素又はハロゲン化メチルを表し、好ましくは水素である。8は、水素又はフッ素を表し、好ましくはフッ素である。8のいずれか一つはハロゲン又はフッ素である。7がハロゲン化メチル、をあげることができる。上記各置換基におけるハロゲンは、同じであっても異なってもよく、これに限定されないが、例えば、F,Br,Cl,又はIをあげることができ、好ましくはFである。上記式(II)で表される化合物又はその塩においてより好ましい化合物又はその塩は、以下の式で表される化合物から選ばれる少なくとも一つの化合物又はその塩である。[0030][化11](省略)[0031]よりさらに好ましいのは、以下の化学式で表される化合物から選ばれる少なくとも一つの化合物又はその塩である。[0032][化12](省略)[0033]好ましい本発明のHIV-1キャプシド崩壊誘導化合物の別の一つのグループは、下記の構造式(III)により表される化合物又は薬学的に許容されるその塩である。1は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、ハロゲン化メチル、又はアミノを表し、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、又はメチルである。3は、水素又はメチルを表す。6は、ハロゲンを表す。7は、水素又はメチルを表す。上記各置換基におけるハロゲンは、同じであっても異なってもよく、これに限定されないが、例えば、F,Br,Cl,又はIをあげることができ、好ましくはBr又はIである。上記式(III)で表される化合物又はその塩においてより好ましい化合物又はその塩は、以下の式で表される化合物から選ばれる化合物又はその塩である。[0035][化14](省略)[0036]よりさらに好ましいのは、以下の化学式で表される化合物又はその塩である。[0037][化15](省略)[0038]本発明で用いることができる化合物は、低分子の化合物合成の技術分野において用いられている公知の方法を参照して合成することができるが、その一部は購入することも可能である。本出願時において化合物合成の技術分野において公知の技術は、本発明において制限なく用いることができる。従って、治療上有効量の上記式(I)~(III)のいずれかで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むHIV感染の治療又は予防のための医薬組成物が提供される。[0040]「薬学的に許容されるその塩」とは、上記式(I)~(III)のいずれかで表される化合物から形成されるあらゆる非毒性の塩を示す。クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、アンモニウム塩などの無機塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、カルボン酸塩などの酸性基の塩、メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなどの低級アルキルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどの置換低級アルキルアミンなどの有機塩基との塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩などをあげることができる。[0041]本発明はまた、上記式(I)~(III)のいずれかで表される化合物から形成される溶媒和物及び水和物を含む医薬組成物を包含する。本発明で用いる化合物(それらの塩を含む)は、それらの水和物の形態で得られるか、またはそれらの結晶化のために用いられる他の溶媒を含み得る。本発明で用いる化合物は、本質的にまたは設計によって、薬学的に許容される溶媒(水を含む)との溶媒和物を形成してもよい。したがって、本発明で用いる化合物は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含する。「溶媒和物」という用語は、1種以上の溶媒分子と上記の化合物(その薬学的に許容される塩を含む)の分子複合体を指す。このような溶媒分子は、医薬技術分野で一般的に用いられるものであり、ヒトに無害であると知られている。これに限定されないが、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。本発明で用いる化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含め、多形を形成し得る。溶媒和物または水和物は、前記式(I)~(III)のいずれかで表される化合物の結晶形態の生成において有用となることがある。[0042]本発明で用いる化合物は「プロドラッグ」も含む。本明細書で用いる「プロドラッグ」は、「プロドラッグエステル」および「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。本明細書で用いる「プロドラッグエステル」には、当業者に公知の方法を用いて、上記式(I)~(III)のいずれかで表される化合物の1つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、もしくはアリール置換アシル化剤もしくはリン酸化剤のいずれかと反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、アミノ酸エステル、ホスフェート、ハーフ酸エステル(例えばマロネート、スクシネート、もしくはグルタレート)などを生成することにより形成される、エステルおよびカーボネートが含まれる。本明細書で用いる「プロドラッグエーテル」には、当業者に公知の方法を用いて製造される、上記式(I)~(III)のいずれかで表される化合物のホスフェートアセタールおよびO-グリコシドの両方が含まれる。プロドラッグは、インビボで、例えば血中での加水分解により、上記式(I)~(III)のいずれかで表される親化合物に直ちに変換される化合物をいう。免疫調整薬を含むことができる。それらの組合せを含む。何れかの担体が本発明の活性成分と不適合である場合以外は、本発明の治療または医薬組成物において使用することができる。[0045]本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、治療を必要とするほ乳類に投与される場合、治療効果を生じさせるのに十分な量の上記式(I)~(III)のいずれかで表される化合物をいう。治療上有効量は対象および治療する疾患症状、対象の体重および年齢、疾患症状の重症度、投与方法などに依存して異なり、当該技術分野における当業者により容易に決定されることができる。[0046]本明細書で使用される「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある種の実施形態において、対象は霊長類、好ましくはヒトである。[0047]本発明の上記式(I)~(III)のいずれかで表される化合物を含む医薬組成物は、医薬組成物の処方のための既知の方法に準じて処方することができる。代表的な医薬組成物には、上記した薬学的に許容される担体が含まれうる。これらの担体の使用は、当該技術分野においてよく知られている。活性成分を含む医薬組成物を調製するための方法は、当該技術分野においてよく知られている。[0048]本発明の医薬組成物は、使用目的に応じた特定の投与経路に適合するように製剤化されうる。本発明の医薬組成物は、固体形態又は液体形態で製剤化されうる。