「血がさらさら」ってなんとなくよさそうな気がしますね。生きていくには、怪我しても血が止まらなくても困りますよね。反対に、血管内で血液が固まっても困るし、血管の中では、ちょうどいい塩梅でバランスをとっているわけです。￼血管が傷つくと、そこにVWF(フォン・ヴィレブランド因子)がくっつきます。次に血液中にある血小板が傷口に集まってきて、VWFを仲介して結合し、血小板同士は、フィブリノーゲンを介して重合して、血栓となり、傷口をふさぎます。これが一次止血(血小板血栓)と呼ばれます。血小板だけの血栓では、血を止めるには脆くて不安定なので、一次止血に引き続き、血液中の凝固因子と呼ばれる12種類の凝固因子が次々に反応を引き起こして、最後にフィブリン(第I因子、フィブリノゲンが変化したもの)の網の膜を作って血小板血栓をおおい固めて、止血が完了します。これを二次止血(フィブリン血栓)と呼んでいます。￼この凝固因子の中で、第2(プロトロンビン)VII、IX、X因子は、肝臓でビタミンKの存在下で、蛋白合成されるので、この4つの凝固因子をビタミンK依存性凝固因子と言います。前置きはこれくらいにして、ワーファリンの歴史についてお話しをしましょう。1920年代に北米で牛が関節や筋肉内に出血を起こして死んで行く病気が流行しました。調べると湿度の高い夏にスイートクローバーを食べた牛に起きていることがわかり、この原因不明の病気は出血性スイートクローバー病と呼ばれ恐れられました。1933年、ウィスコンシン大学のリンク博士はこの病気で死んだ牛の血液に興味を持ちます。ジクマロールを単離しました。これをウサギに投与すると血液が固まらなくなることを確認し、ついに病気の原因が明らかになりました。1948年、リンク博士はジクマロールを基にして、より強力な作用を持つ化合物を創製します。して生まれたのがワルファリンです。当初、ワルファリンによる出血はコントロールが難しく致命的な作用を及ぼすため、主に殺鼠剤として使われていました。その後、プロトロンビン時間を調べる血液検査が迅速に行えるようになり、ワルファリンが人に対して使われるようになっていったのです。ワーファリンの作用機序ビタミンKは、ビタミンK依存性凝固因子(II、VII、IX、X)のグルタミン酸残基をγ-カルボキシル化することによって正常な凝固活性を有する蛋白となります。ワルファリンは肝細胞内で下記のビタミンKサイクルの酵素活性を非可逆的に失活させ、凝固活性を持たないPIVKA型凝固因子がたくさんできる。PIVKAIIということになります。￼ビタミンK依存性凝固因子(II、VII、IX、X)は4つあるわけですが、それぞれの半減期は大きく異なります。半減期の短いのは、第VII因子で数時間です。当然のことながら第VII因子が一番最初に枯渇します。プロトロンビン時間は、この第VII因子の欠乏状態を鋭く反映するので、ワーファリンのモニタリングに利用されるのは理にかなっているわけです。プロテインCとプロテインSを産生するのに必要なビタミンです。ワーファリンは、これらの因子を枯渇させることで効果を発揮します。抗凝固と凝固亢進といった相反する作用が起こります。ワーファリン投与後のすぐは、プロテインCは、半減期が短いため最も早く枯渇するため、投与後1日程度、一過性の過凝固状態となります。VII因子の半減期は4〜6時間で投与開始後すぐにPT延長するが、それはVII因子の分であり、II因子の半減期が最も長く約3日あり、ワーファリンの十分な効果発現まで3日程度かかります。fulminans)と言っています。皮膚の微小循環レベルで、DICと類似した著しい微小血栓が多発して血管が閉塞するために、二次的に紫斑を来します。納豆、クロレラ、青汁などは、ワーファリンの天敵でビタミンKが大量にあると凝固因子の産生を邪魔しきれなくなります。安全域とワーファリンは、心房細動による脳塞栓症の予防のために内服します。心原性脳塞栓症の予防効果については、アスピリンを中心とする抗血小板薬よりもワルファリンを含む抗凝固薬で効果が高いことが複数の試験から示されています。なる1次エンドポイント発生率44%有意に低下)が証明されています。日本でもJAST試験で、心房細動患者の脳血管イベント発生率は、アスピリン群と無投薬群との間で差が認められず、アスピリンの効果は否定されています。)で2.0~3.0です。PT-INRがその治療域を下回れば、脳梗塞を防ぐことができませんし、治療域を上回れば頭蓋内出血が増加することが報告されています。1ヶ月に1回、血液検査をして、INRという指標で、ワーファリンの内服量を調節するのですが、ちょうどいい塩梅にコントロールするのが、結構、大変なのです。アジア人は、脳出血が多い民族で、日本人での至適INRは、70歳以上では、1.6〜2.6とされています。Range;PT-INRが治療域にある期間の割合)が使われています。これは、全投与日数に占めるINR目標達成期間の割合を示すもので、横軸に投与経過日、縦軸にINRをプロットして線で結びます。2.0~3.0を目標としている患者では、273日のうち194日がその範囲内に入っておりTTRは71%と計算されます。ワルファリンは、PT-INRを至適範囲内(2.0~3.0、我が国では70歳以上は1.6~2.6)に維持することによって、血栓・塞栓症に対する予防効果が期待できる薬剤です。そのためTTRを高く維持する必要があり、実際、TTRが高いほど累積生存率が高まるとの報告があります。同報告では、71%以上では極めて高い生存率になっていますが、臨床現場でPT-INRを目標治療域に長期間維持するのは難しいのが現状で、日本では欧米と異なり、外来を受診する頻度が高いので、ワルファリンのコントロールは比較的うまくいっているのではないか言われていましたが、実際は50%台と考えられています。(出血に対する恐れが強すぎて、PT-INRを低目に設定しているのかも知れません)TTRが50%程度であればワーファリンを処方されていない患者と比べて優位性はなく、最低でも60%以上の管理が必要とされています。別に解析すると、TTR<65%ではクロピドグレル+アスピリン群とワルファリン群間の有意差は消失しました。この結果をふまえて、最近の心房細動を対象とした臨床試験では、TTR≧60%が目標としています。3~5mgを経口投与する。10mgを緩徐に静脈内投与し、緊急度に応じて新鮮凍結血漿または濃縮プロトロンビン複合体製剤を投与する。2~5mgを経口投与する。我々、かかりつけ医の場合は、心房細動を管理し、脳塞栓症を予防するために、抗凝固療法を行っているわけで、その副作用(実は正当な作用)で消化管出血を起こすと、大変申し訳ないのですが、我関せぬことも多いわけですが、知らない間に、消化器内科の先生に丸投げしているわけです。そこで、内視鏡で止血処置などお世話になっております。消化管出血の後に、なるべく早くワーファリンを再開するほうがいいかな?っとなんとなくはわかっていますが、せっかく苦労して止血したのに、治療を再開してまた再出血させると消化器内科の先生に合わせる顔もありません。study)コホート研究ですので、あしからず。対象:442人、ワルファリン再開の中央値は消化管出血後4日です。「再開、早いなぁ、勇気あるな」って感じです。消化管出血90日後で評価しています。全身の塞栓症はワルファリン再開群で明らかに少なかった。消化管出血の再発率ですが、数字上はワルファリン再開群で高いですが、統計学的有意差はありません。死亡はワルファリン群で少なかった。消化管出血から7日以内の死亡もワルファリン群で少なかった。0.62)この研究は、観察研究なので、ワルファリンを再開しなかったという背景により重症だったなんて別の交絡因子が関与しているかも知れません。程度がひどくないと判断したら,早期にちゃんとワルファリンを再開したほうがよさそうですね。8日目で生じているので、1週間以内に再開がよさそうです。リアルワールドでは、まだまだトップシェア2011年、NOACが世に出て5年、ワーファリンに比べ、出血性のイベントが少ないのははっきりしたエビデンスがあるにもかかわらず、リアルワールドでは、ワーファリンがまだまだトップシェアを稼いでいるのはどうしてでしょうか?多くの薬物との相互作用を有します。抗がん剤ワルファリンへの影響が少ない薬剤を憶えておきましょう。インスリン食事の影響ただ、海草類や緑黄色野菜などの、ビタミンKを含んでいる食品を、通常の食事で適量摂る場合は、ほとんど問題ないようです。一切ビタミンKを摂らないことのほうが、栄養バランスが崩れ、健康上よくないといえます。納豆や青汁、クロレラなどは、ワーファリンの凝固抑制の働きをかなり弱めてしまうので、食事のメニューからはずしておきましょう。antagonist)凝固因子12種類のうちのII(プロトロンビン),VII,IX,Xの因子は,ビタミンKの存在下において肝臓で合成されます。ビタミンKが不足すると、肝臓での4つの凝固因子の合成が正常に行われなくなり,異常な凝固因子ができてきます。略し,たとえばII因子の場合は,PIVKAIIと呼びます。PIVKAIIという検査は、もともとは、ビタミンKが欠乏しているかどうかを調べる検査でした。ところが,ビタミンKの不足がなくても,肝細胞癌の多くは(約6割)正常な凝固因子を作れず,PIVKAIIを産生することがわかりました。ような良性疾患では、上昇せず鑑別に役立ちます。抜歯時の対応は?そのままで、ワーファリン内服継続下での施行が望ましいとされています。抜歯後の出血に対しては、ガーゼによる圧迫止血、抜歯後の適切な縫合等で適切に対応して頂ければ幸いです。妊婦、胎児への影響は?禁忌となっています。妊娠3〜9週までに服用した妊婦から生まれた子供の1/3が死産またはなんらかの異常をもって生まれたと報告されています。IX因子複合体製剤(保険適応外)500〜1000単位や新鮮凍結血漿の投与も考慮する。ワーファリン2mgより開始し、2週間毎にPT-INRを測定し、2を目標に、1mg増量、PT-INR1.5で0.5mg増量、PT-INR1.6〜2.6で1ヶ月毎に測定。PT-INR>2.6で0.5mg減量、PT-INR<1.6で0.5mg増量。だめなら、カテーテルアブレーションは、再発率が抗不整脈よりは全然有効。0.2%死亡率、2〜3%の副作用あり。technology.。