pomona)の感染によって起こる動物の疾患または異常を治療または予防するため、その動物に有効な量の混合ワクチンを投与する操作を含む方法とに関する。0002】ウシ呼吸疾患(BRD)複合体に関係する5つのウイルス媒体、すなわちウシ・ヘルペス・ウイルス1型(BHV-1)(感染性ウシ鼻気管炎ウイルス(IBR)としても知られる)、ウシ・ウイルス性下痢症ウイルス(BVDV)1型と2型、ウシ呼吸器多核体ウイルス(BRSV)、パラインフルエンザ・ウイルス(PI3)は呼吸系と生殖系の感染症を引き起こすため、世界中の乳牛-子牛と乳業にとって経済的に重要である。BRDは、急性呼吸疾患や流産など、さまざまな臨床症候群を引き起こす。炎症を伴うことがある。IBRウイルスやBVDVウイルスによる流産は、妊娠期間中のどの時期にでも起こる可能性があるが、主に妊娠中の後半期に起こり、他の臨床的な徴候のないことがしばしばある(Ellis他、JAVMA、第208巻、393-400ページ、1996年;Ellsworth他、1994年、「第74回動物の疾患に関する研究者の会議」のプロシーディング、34ページ)。S.他、Vaccine、第11巻、25-35ページ、1993年)が使用されてきた。S.他、Vaccine、第12巻、1295-1302ページ、1994年)。従来技術によるBHV-1ワクチンを妊娠した家畜に使用するのは、その家畜が血清反応陽性であるか血清反応陰性であるかに関係なく禁忌であり、子牛に授乳している乳牛で使用するのも禁忌である。【0004】BVDV1型と2型は、さまざまな臨床的症候群に関係する。多くの研究により、このウイルスが原発性呼吸疾患を引き起こすこと;持続感染している(PI)ウシは、周囲の影響を受けやすい子牛の主要な感染源であること;BVDVは白血球細胞のリザーバを感染させ、免疫系の深刻かつ広範な欠陥を引き起こすことが明らかになった。Rumin.、225-231ページ、1987年。流産または乾性壊疽は、妊娠した家畜が特に第1トリメスターの時期に感染したときに起こる可能性がある。Res.、第52巻、1033-1037ページ、1989年。粘膜疾患は、ウシ・ウイルス性下痢(BVD)の別の症状であって死に至ることがしばしばあるが、この粘膜疾患は、胎仔が初期に非傷害性BVDVバイオタイプに感染してウイルスに対する免疫寛容が進展し、持続感染している(PI)子牛が誕生し、その結果として細胞変性BVDVバイオタイプに重複感染したことの結果である。Res.、第52巻、1033-1037ページ、1989年。BVDV2型は、主として乳牛における中心的な出血性BVDV単離物であることが確認された後、米国のほとんどの地域でBVDに関係した流産と呼吸器疾患の両方から単離される優勢な株になった。Micro.、第64巻、169-183ページ、1999年。【0005】BVDVは、ペスチウイルス属とフラビウイルス科に分類される。BVDVは、ヒツジのボーダー病と古典的なトンコレラを引き起こすウイルスと密接な関係がある。Vet.、第34巻、629-633ページ、1953年)。Assoc.、第188巻、618-619ページ、1986年)。このような子牛はそのウイルスに対して免疫寛容になっており、一生を通じてウイルス血症の状態が続く。Rec.、第117巻、459-464ページ、1985年)。培養細胞におけるBVDVウイルスの増殖に関する研究により、BVDVウイルスは2つのウイルス・バイオタイプに分類されている。Vet.、第50巻、73-79ページ、1960年)。Virol.、第62巻、2823-2827ページ、1988年)。BVDウイルスの5'非翻訳領域(NTR)の遺伝的多様性とビリオンの表面にある糖タンパク質E2の抗原性の違いに基づき、2つの主要な遺伝子型が提案された。Invest.、第10巻、27-35ページ、1998年)。Res.、第51巻、1388-1394ページ、1990年)。どちらの遺伝子型のウイルスも、2つのバイオタイプの一方、すなわちcpウイルスまたはncpウイルスとして存在することができる。Microbiology、第58巻、9-22ページ、1997年)。Virol.、第58巻、119ページ、1978年)。不活化したウイルスを用いたワクチンだと、一次免疫を実現するのに複数回の投与が必要である。Microbiology、第77巻、195-208ページ、2000年)。Pract.、第11巻、615-625ページ、1995年)。【0009】それに対して修飾した生ウイルス(MLV)ワクチンは、保護レベルがより高い。Res.、第47巻、557-561ページ、1986年)。MLVワクチンを1回投与するだけで免疫化には十分であり、ワクチンを投与した家畜で免疫期間が数年にわたって続く可能性がある。このワクチンはBVDV1型ウイルス株を用いて開発されたため、保護効果は1型ウイルスに対してだけである。入手できるBVDVワクチンは、妊娠した家畜や、子牛に授乳している妊娠中の乳牛には適応でない。一般にPI3ウイルスは、単独で作用するときには軽度の疾患しか引き起こさない。このウイルスは、より病原性の強い生物(例えばIBRウイルス、BRSV、BVDV)による呼吸管の二次感染を起こす傾向があるため、古典的な船舶熱症候群が起こる。家畜に呼吸器疾患を引き起こすことが知られているさまざまなウイルスのうちでPI3ウイルスが最も一般的なものである。Ellis他、JAVMA、第208巻、393-400ページ、1996年。【0011】BRSVは下部呼吸管を好み、感染の重症度は、主に、カギとなるウイルス・タンパク質に対する免疫系の応答によって決まる。Res.、第51巻、703ページ、1990年。病気になった家畜は、一般に、非特異的な症状として、例えば鼻および目からの分泌物、軽度でしばしば二相性の発熱、乾いた空咳といった症状を示す。重症の家畜では、激しい咳、口を開けた苦しそうな呼吸、口の周辺の泡状になった唾液が見られ、飲食できないことがある。Ellis他、JAVMA、第208巻、393-400ページ、1996年。レプトスピラ・ボルグペテルセニイの血清型ハージョ(L.ハージョ)とL.インターロガンスの血清型ポモナ(L.ポモナ)は、世界中の家畜のレプトスピラ症で最も一般的に見られる2つの血清型である。米国の家畜に関するある調査によると、29%がL.ハージョに血清反応し、23%がL.ポモナに血清反応した。レプトスピラは粘膜または皮膚の傷口から体内に侵入し、血液を通じて体中に広がる。レプトスピラは腎臓と生殖管に向かう傾向があり、目の硝子体液や中枢神経系には少ない。一般的な感染手段は、感染した尿、乳、胎盤液との直接的または間接的な接触であるが、性交や卵巣を経由した感染も知られている。起こったり、未熟で弱い感染した子牛が誕生したりすることがあり、しかも交配が失敗したり妊娠率が低くなったりする可能性がある。感染は抗生物質で治療できるが、授乳または妊娠していない家畜では感染が明らかでないことがある。そのような家畜では腎臓の急性または慢性の感染が起こり、毒性を持った生物を含む尿が放出される。すると今度は、他の動物やその動物の世話をしている人が感染する可能性がある。レプトスピラに対する免疫は血清型特異的である。ワクチンが長年にわたって使われているにもかかわらず、そのほとんどは、弱くて短期間の免疫しか誘導しない。【0013】したがって、妊娠している乳牛、授乳している乳牛、子牛にとって安全で、ミルクと肉の市場でのニーズに合致する、多彩な抗原から保護するための混合ワクチンを開発する必要がある。本発明により、動物における呼吸疾患と生殖疾患の主要な感染原因を治療・予防するためのワクチンが提供される。本発明により、動物における疾患または異常を治療または予防するための免疫原性組成物と方法が提供される。本発明により、BVDV1型、BVDV2型、BHV-1、PI3、BRSV、カンピロバクター・フィタス、レプトスピラ・カニコーラ、レプトスピラ・グリッポティフォーサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ・ハージョ-プラジトゥノ、レプトスピラ・イクテロヘモルハジア、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ・ハージョ-ボビス、レプトスピラ・インターロガンス・ポモナのうちの少なくとも1つに感染することによって起こる動物の疾患または異常を治療または予防する方法であって、有効な量の混合ワクチンをその動物に投与する操作を含む方法が提供される。本発明により、ウシ、特に乳牛を呼吸器感染症と生殖器感染症から保護する方法が提供される。本発明により、動物(例えば妊娠した乳牛)を、IBRによって起こる流産や、BVDV1型と2型によって起こる持続性胎仔感染から保護する方法が提供される。本発明により、動物(例えば乳を出している乳牛や子牛に授乳している妊娠中の乳牛)を、BVDV1型と2型によって起こる持続感染から保護する方法も提供される。したがって本発明により、繁殖年齢の動物、妊娠している動物、乳を出している動物を保護する方法が提供される。本発明で使用する混合ワクチンとしては、細胞の全体または一部の調製物(例えば修飾した生調製物)が可能である。本発明に従って投与する混合ワクチンは、追加成分として、例えばアジュバントや、オプションとなる第2またはそれ以上の抗原を含むことができる。multocida)の中から行なうが、選択肢がこれだけに限られることはない。本発明により、IBR、BVDV、PI3、BRSV、カンピロバクター・フィタス、レプトスピラのうちの少なくとも1つに感染することによって起こる動物の疾患または異常を治療または予防する方法であって、有効な量の混合ワクチンをその動物に投与する操作を含む方法が提供される。【0018】いくつかの実施態様では、本発明の方法で使用するワクチンは、修飾した生ワクチンと薬理学的に許容される基剤を含んでいるか、あるいは修飾した生ワクチンとアジュバントを含んでいる。この明細書で疾患または異常に関して用いる“治療または予防”という用語は、毒性を持つBVDVウイルスの1型または2型;IBR;PI3;BRSV;カンピロバクテリア;レプトスピラといった抗原のうちの少なくとも1つに感染するリスクを減らす、またはなくすこと、感染症の症状を改善または緩和すること、感染症からの回復を促進することを意味する。治療と考えられるのは、ウイルスまたは細菌の量が減った場合、肺感染が減った場合、直腸温が下がった場合、餌の摂取および/または成長の増大がある場合のうちの少なくとも1つが見られるときである。胎仔の感染が減った場合や、例えばレプトスピラの血清型ハージョやポモナに感染したことによる尿の放出が減った場合も、治療と考えられる。本発明の方法は、例えば、IBRによって起こる流産、BVDV1型と2型によって起こる感染の予防または低減、直腸温の低下に効果がある。したがって本発明により、IBRからの胎仔の保護、BVDV1型と2型によって起こる感染からの胎仔の保護、家畜ヘルペスと家畜ペスチウイルスからの胎仔の保護が実現すると考えられる。”は、胎仔の初期成長期(例えば妊娠後45-125日の間)に感染が起こったことでBVDVに対して免疫寛容になった動物が誕生し、その動物の体内で何ヶ月または何年にもわたって活性なBVDVの複製と増殖が高いレベルで続くため、その動物が群の中で持続的なBVDV供給源となることを意味する。持続感染した動物は、細胞変性ウイルス・バイオタイプに重複感染した場合に致命的な粘膜疾患になるリスクも抱えている。“混合ワクチン”という用語は、2種類以上の抗原(例えば修飾した生抗原および/または不活化した抗原)の二価または多価の組み合わせを意味する。本発明によれば、混合ワクチンに含めることができるのは、修飾した生の感染性IBR、PI3、BRSV、不活化したBVDV1型と2型、1つ以上の抗原(例えばレプトスピラ・カニコーラ、レプトスピラ・グリッポティフォーサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ・ハージョ-プラジトゥノ、レプトスピラ・イクテロヘモルハジア、レプトスピラ・インターロガンス・ポモナ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ・ハージョ-ボビス、レプトスピラ・ブラチスラバ、カンピロバクター・フィタス、ネオスポラ・カニナム、トリコモナス・フィタス、マイコプラズマ・ボビス、ヘモフィルス・ソムナス、マンハイミア・ヘモリティカ、パスツレラ・ムルトシダなど)、獣医学的に許容される基剤、アジュバントである。好ましい一実施態様では、修飾した生IBR成分は、温度感受性IBRである。別の好ましい一実施態様では、BVDV2型成分は、細胞変性(cpBVD-2の53637株:ATCC第PTA-4859)であり、BVDV1型成分は、細胞変性5960(cpBVD-1の5960株:国立動物疾患センター、米国農業省、エイムズ、アイオワ州)である。本発明では、非細胞変性のBVDV1型株と2型株も考える。ガラス化状態のいずれかの状態にされている。本発明によれば、混合ワクチンに含まれるのは、不活化したBVDV1型と2型、1つ以上の抗原(例えばレプトスピラ・カニコーラ、レプトスピラ・グリッポティフォーサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ・ハージョ-プラジトゥノ、レプトスピラ・イクテロヘモルハジア、レプトスピラ・インターロガンス・ポモナ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ・ハージョ-ボビス、レプトスピラ・ブラチスラバ、カンピロバクター・フィタス、ネオスポラ・カニナム、トリコモナス・フィタス、マイコプラズマ・ボビス、ヘモフィルス・ソムナス、マンハイミア・ヘモリティカ、パスツレラ・ムルトシダなど)、獣医学的に許容される基剤、アジュバントである。この明細書で用いる“混合ワクチン”という用語は、少なくとも1つの修飾した生抗原と、少なくとも1つの第2の抗原と、感染のリスクを防止または低減する、および/または感染の症状を改善するアジュバントとを含む多成分組成物も意味する。好ましい一実施態様では、第2の抗原は不活化されている。好ましい一実施態様では、混合ワクチンの供給源は、プレグシュア(登録商標)5(ファイザー社)、プレグシュア(登録商標)5-L5(ファイザー社)、プレグシュア(登録商標)5-VL5(ファイザー社)である。混合ワクチンの特に好ましい供給源は、プレグシュア(登録商標)5-VL5である。病原菌に対する混合ワクチン組成物の保護効果は、通常は、対象に免疫応答(細胞免疫応答と体液性免疫応答の一方または両方)を誘導することによって実現される。一般に、BVDV、IBR、PI3のうちの少なくとも1つの感染がなくなる、あるいは少なくなること、症状が改善すること、感染した対象からのウイルス除去が促進されることは、混合ワクチン組成物の保護効果を示している。本発明のワクチン組成物は、BVDウイルス1型と2型の一方または両方によって起こる感染のほか、BHV-1(IBR)によって起こる流産や、PI3またはBVDVによって起こる呼吸器感染症に対する保護効果を有する。【0025】IBR、BVDV、PI3、BRSV、カンピロバクター・フィタス、レプトスピラのうちの少なくとも1つに感染することによって起こる疾患または異常を混合ワクチンの投与によって治療または予防する本発明の方法も、この明細書では予防接種法と呼ぶ。したBVDV1型と2型、1つ以上の修飾した生の抗原(例えばBHV-1、PI3、BRSVのうちの少なくとも1つ)、のうちの少なくとも1つが含まれる。103(RIT、リクサンザール、ベルギー);BRSVの375株(獣医学研究センター、エイムズ、アイオワ州)のうちの1つ以上を有効な量含んでいることが好ましい。精製したBVDVウイルスをワクチン組成物に直接使用すること、あるいはBVDVウイルスを試験管内で化学的不活化または継代培養することによってさらに弱毒化することができるが、後者が好ましい。一般にワクチンは、プラークまたはコロニーを形成する約1×103〜約1×1010個のウイルス単位と、獣医学的に許容される基剤と、アジュバントとを、0.5〜5ml(好ましくは約2ml)の体積の中に含んでいる。保護効果を与えるのに有効なワクチン組成物に含まれるウイルスの正確な量は、獣医学の当業者が決めることができる。ワクチン組成物で使用するのに適した獣医学的に許容される基剤は、後出のものの中から自由に選ぶことができる。典型的な投与経路は筋肉内注射または皮下注射であり、約0.1〜約5mlのワクチンを注射することになろう。本発明のワクチン組成物は、追加の活性成分として、例えばBVDVに対するワクチン組成物も含むことができる。99/55366、米国特許第6,060,457号、第6,015,795号、第6,001,613号、第5,593,873号に記載されているものがある。【0029】ワクチン接種は、1回または複数回の接種によって実現することができる。望むのであれば、接種した動物から血清を回収し、BVDウイルスに対する抗体が存在しているかどうかを検査することができる。本発明の別の一実施態様では、ワクチン組成物を用いてBVDV感染症を治療する。したがって本発明により、BVDウイルス1型と2型の一方または両方によって対象となる動物に起こる感染症を、本発明のBVDウイルスを治療に有効な量投与することによって治療する方法が提供される。別の一実施態様では、本発明のワクチン組成物は、家畜群の出生率を向上させることと、家畜からその家畜の世話をする人に疾患が移るリスクを減らすことに役立つ。“対象となる動物”という表現には、BVDV、BHV、PI3、BRSV、レプトスピラに感染するあらゆる動物(例えばウシ、ヒツジ、ブタ)が含まれる。本発明の方法を実施する際には、本発明のワクチン組成物を、好ましくは筋肉内経路または皮下経路を通じて家畜に投与する。他の投与経路も利用することができる。いずれかの経路、あるいはこれら経路の組み合わせを利用することができる。追加投与が必要となる可能性がある。投与計画を調節して最適な免疫が得られるようにすることができる。“免疫原性”とは、BVDウイルスが、動物にBVDウイルス1型と2型の一方または両方に対する免疫応答を引き起こすことのできる能力を意味する。免疫応答としては、細胞変性T細胞が中心となって起こる細胞性免疫応答、あるいは、B細胞を活性化して抗体を産生させるヘルパーT細胞が中心となって起こる体液性免疫応答が可能である。使用することが好ましい。弱毒化法は、当業者にはよく知られている。cp53637(ATCC第PTA-4859号)である。