神経生化学分野)グリシンは、脊椎動物の神経系において神経伝達物質として機能している。ニューロンのシナプス膜に発現するグリシン受容体は、2個のαサブユニット、3個のβサブユニットから成る5量体構造であり、その中心部に陰イオンチャネルが形成される。細胞質タンパク質のゲフィリン(gephyrin)が会合して、シナプス後膜に固定されている。イオンチャネルの内壁に面するαサブユニットの第2膜貫通領域には、グリシン受容体と同じく陰イオンチャネル型受容体であるγ-アミノ酪酸(GABA)A受容体の同部位と共通のアミノ酸配列がみられ、この領域が陰イオン(生理的には主にCl-)の選択的透過性を担っているものと考えられる。グリシンのαサブユニットにはα1からα4までのサブファミリーが存在し、神経系におけるそれぞれのサブユニットの発現部位や発現の時期には違いが見られる。グリシン作動性シナプスの主要な機能は、興奮性シナプス伝達の抑制であり、ほ乳類では,主に脳幹や脊髄全域で作動している。近年、α3サブユニットを含むグリシン受容体が炎症性疼痛の制御に関与することが示され、注目されている。regionグリシン受容体チャネル。2M6I​による[1]。同様な作用を示すγ-アミノ酪酸(GABA)が中枢神経全体で広く作用するのに対し、グリシンは主に脳幹と脊髄で機能する。しての役割が明確にされた[2]。αサブユニットとβサブユニットから成る5量体を形成し、それ自体が陰イオン(主にCl-)チャネルとして機能するリガンドゲート型イオンチャネルのファミリーに属する。細胞内でゲフィリン(gephyrin)が裏打ちタンパク質としてシナプス後膜に固定するアンカーの役割を果たしている[6]。αサブユニットとβサブユニットの組成比(stoichiometry)は2:3であると考えられている[7]。αとβの両サブユニットは共に膜4回貫通型であり、第2膜貫通部位(TM2)がイオンチャネルの機能を担っている。αサブユニットのTM2にはTTVLTMTTという8個のアミノ酸配列が保存されており、この配列は、陰イオンチャネル内蔵型受容体であるGABAA受容体のすべてのサブユニットにも含まれていることから、この領域がCl―チャネルコアに相当するものと推定される。[9]が、アゴニストの結合部位が隣接するα-βサブユニットに跨がっているという報告もある[7]。GABAA受容体では、アゴニスト結合能を持たないサブユニット上に、チャネルの機能調節を行うベンゾジアゼピン系薬物やバルビツール酸系の薬物が結合する部位が存在するが、グリシン受容体では、そのような薬物の調節様式は今のところ明らかにされていない。ハロタンやエンフルレンなどの揮発性麻酔薬は、GABAA受容体とグリシン受容体のチャネル領域に作用して機能を増強させる[10]。サブタイプαサブユニットにはα1からα4の4種類のサブタイプが存在する[11]。これらのサブタイプはアミノ酸配列において71%-83%の相同性を持ち、特に4箇所の細胞膜貫通領域は類似性が高い(90%以上の相同性)。α1-α4サブタイプをコードするmRNAをアフリカツメガエルの卵母細胞に注入して発現させたホモメリック受容体は、いずれもグリシンに応答するCl-チャネル機能を示すが、部分アゴニストであるβ-アラニンや、アンタゴニストであるストリキニーネに対する感受性は異なる[12]。βサブユニットやゲフェィンのサブタイプの存在は今のところ明らかにされていない。α1サブユニット成熟動物の脊髄、延髄に豊富に発現している。含む下部脳幹でも発現している。大脳皮質など上部脳での発現は観察されない。成長期ラット脊髄では、胎生19日ごろから発現が始まり、以後、生後発達とともに発現量が増加する。α2サブユニット胎児期、生後の幼若期の脳、脊髄に広く発現している。強いシグナルが観察される。動物の日令とともにα2のシグナルは減少し、成熟期には消失するが、海馬を含む一部の大脳皮質では、成熟期においても発現している[15]。発現しているが、量的割合はα1と比べて低い。II)に限局して発現している[9]。α4サブユニット胎児期の脊髄に発現が観られるが、発現量は著しく少ない。グリシン受容体の重要な役割は、脊髄における興奮性シナプス伝達の抑制である。過分極側であるため、IPSPが生じている間はニューロンの興奮性が低下する。陰イオンチャネル型のグリシン受容体も幼若期には運動ニューロンに脱分極反応を引き起こす[16]。同様の現象は、GABAA受容体を介する反応でも生じる。これは、両者の受容体のイオンチャネルを透過するCl-の細胞内濃度が成熟期のニューロンよりも高いためと考えられる。K+,Cl-共輸送体(KCC2)により調節されており、このトランスポーターは生後に発現する[17]。従ってグリシンやGABAA受容体を介する反応は、動物の成熟が進むにつれて脱分極性から過分極性に変化する。このような経時的変化は、神経回路やシナプスの可塑的変化と密接な関係があると考えられている。古くから知られている神経回路は脊髄前角の介在ニューロン(レンショウ細胞)を介する運動ニューロンの興奮抑制(レンショウ抑制)である[19]。運動ニューロン細胞体の興奮により軸索に発生した活動電位が、軸索側枝を介してレンショウ細胞の興奮を促し、その神経終末と運動ニューロンとのシナプスで生じるIPSPが続発する運動ニューロンの興奮を抑制する反回性回路が存在し、グリシンはレンショウ細胞の終末から放出される伝達物質として働く。運動ニューロン膜のグリシン作動性IPSPは、運動ニューロンに限らず、脊髄後角のニューロンからも記録されている。ストリキニーネは、脊髄のグリシン作動性抑制シナプス伝達を遮断することで、運動ニューロンの異常興奮を引き起こし、四肢の骨格筋の強直性痙攣や横隔膜筋の痙攣による呼吸麻痺を引き起こす[2]。脊髄では、胎児・幼若期に豊富なグリシン受容体α2サブユニットから成熟期に多いα1サブユニットへの発現の切り替えが起こる(発現の項参照)。α2サブユニットから成るホモメリックグリシン受容体の単一チャネル開口時間は、α1ホモメリック受容体のそれと比べて数十倍長い。ラットの脊髄ニューロンでは、グリシン受容体単一チャネルの開口時間も成長にともなって短くなる。これと平行して、ラット脊髄スライス標本で記録されるグリシン作動性シナプス電流の減衰時間経過が日令とともに短くなる現象が示されている[8]。これらのことは、グリシン受容体の構成サブユニットがα2優位型からα1優位型に置き換わることにより生じる可能性を示唆している。成長に伴う運動機能の発達に応じて、それを制御するグリシン作動性シナプスの可塑性が生じているものと考えられる。これに関して、α2サブユニットをノックアウトしたマウスの発育は妨げられないという報告があるので、発達時期のグリシン作動性シナプスの可塑性には、多様な仕組みが関与しているのかもしれない[20]。II)に限局して発現する。ひとつであるプロスタグランジン(PG)E2が、脊髄においてα3サブユニットを含むグリシン受容体チャネルをリン酸化して機能低下を引き起こすことが報告されており、炎症性疼痛の制御にα3グリシン受容体が関与する可能性が示唆されている[21]。α4サブユニットの機能的役割は、今のところ明らかにされていない。disease)がそれに該当する[24]。この疾患は、出生後に発症し、音などの外界刺激に過剰反応して四肢の運動異常が続く。この病気の患者遺伝子解析が行われた結果、α1サブユニットの271番目のアミノ酸が野生型のRからL/Qに変異していることが判明した。271R残基は、TM2膜貫通部に隣接する細胞外領域にあり、陰イオン選択性を決める重要なアミノ酸のひとつである。Internationalのライセンスで利用できます。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。