心不全は要求する血液量を十分に拍出出来なくなる病態であるが、重症かつ難治性のものとして肥大型心筋症(HCM)や拡張型心筋症(DCM)がある。これまでのHCMやDCMの原因遺伝子の同定とその機能解析はZ帯機能異常と心不全との関連を強く示唆する。本研究ではZ帯構成要素変異による機能異常の解明とその是正戦略を得ることを目的とし、以下の研究成果を得た。(DCM)の新規原因として、Tcap遺伝子(TCAP)、αBクリスタリン遺伝子(CRYAB)、FHL2遺伝子(FHL2)それぞれの変異を特定した。拘束型心筋症にミオパラジン遺伝子(MYPN)変異を見出した。(2)TTNのHCM変異でFHL2結合性が亢進、DCM変異では低下した。αBクリスタリンへの結合性はHCM変異、DCM変異とも低下した。CRYABにおけるDCM変異、FHL2におけるDCM変異はTTNへの結合性を減弱した。(3)MYPN変異を導入した心筋細胞ではサルコメア形成異常を認めた。(4)Cypher/ZASPと結合するタンパクを同定したところ、エネルギー代謝に関わるものであった。このタンパクは通常細胞質に存在するが、ストレス(低血清、低グルコース)時にZ帯に分布した。(5)筋収縮のCa感受性を亢進させるM21を強制発現させたトランスジェニックマウスを作製した。ヒトHCMと類似の病態を呈した。このことは、筋収縮のCa感受性亢進が心肥大や錯綜配列などのHCM病態を呈する直接の病因となること、M21高発現マウスはHCMの動物モデルとなることを示し、Ca感受性の制御が心筋症の病態形成制御戦略となることを強く示唆する。