Abstract生体防御に働く転写因子Nrf2が適切に機能するためには、Keap1による活性制御が必須である。最近、がん細胞においてNrf2やKeap1遺伝子の体細胞突然変異が見つかり、結果的にNrf2が恒常的に活性化していることが相次いで報告された。Keap1の完全欠失や部分欠失はNrf2の恒常的活性化を引き起こすことが遺伝子改変マウスの解析により明らかとなった。上皮細胞特異的Keap1完全欠失マウスは、食道および全胃の過角化を惹起するため離乳前に全例死亡する。本研究では、Keap1-Nrf2システムの破綻と病態との関連を明らかとすることを目的とした。タンパク質分解機構のひとつであるオートファジーが肝臓で機能不全になると、異常蓄積したp62がNrf2を活性化した。オートファジー不全によって生じる肝傷害は、Keap1欠失によりさらに悪化した。オートファジー不全時において、p62と共にKeap1タンパク質も蓄積することを見出した。そのため、Keap1はオートファジーで分解されるタンパク質ではないかという仮説を立て、個体および細胞レベルでそれを立証した。Nrf2がユビキチン-プロテアソーム系で分解されることは知られているが、ユビキチンリガーゼのアダプターであるKeap1タンパク質の分解メカニズムは詳細に検討されていない。今後、オートファジー不全による肝細胞がん発症にKeap1やNrf2の関与があるか否かについて検討する予定である。