制限速度は場所によって異なる。整備計画が立てられた当初は、多くの通行車両が高い速度を維持できない区間(険しい峠道など)を除き、時速75マイル(約121キロメートル)から80マイル(約129キロメートル)の速度制限が設けられていた。1973年に発生したオイルショックの影響により、翌1974年に連邦政府はガソリン保護対策として最高速度を時速55マイル(約89キロメートル)に引き下げた。この規制は、石油の貿易停止が解除された後も安全対策として継続されたが、特にアメリカ西部地域で大きな不評を買った。これを受けて連邦政府は1987年に速度規制を緩和し、州の選択により最高速度を時速65マイル(約105キロメートル)まで引き上げられる決定を行った。速度制限は撤廃された。時速55マイル(約89キロメートル)の速度制限の完全撤廃とともに、連邦政府は最高速度の決定権を各州に委譲した。この決定を受けて、カリフォルニア州やバージニア州などの多くの州では、場所によって異なる速度制限を設定した。カリフォルニア州では、ロサンゼルス市内区間の最高速度を時速55マイル(約89キロメートル)、郊外区間の最高速度を時速65マイル(約105キロメートル)、砂漠地帯や田園地帯区間の最高速度を時速70マイル(約113キロメートル)に設定した。カリフォルニア州やインディアナ州などの一部の州では、業務用トラックに対し、一般乗用車よりも低い速度制限を課した。カリフォルニア州では、一般乗用車に対する速度制限とは別に、業務用トラックの最高速度を州全体で一律に時速55マイル(約89キロメートル)と設定した。速度制限の完全撤廃後も州間高速道路の最高速度を時速65マイル(約105キロメートル)のまま維持する州がある一方で、州間高速道路の最高速度を70マイル(約113キロメートル)ないし85マイル(約136キロメートル)に引き上げる州もあった。多くの場合、最高速度を低い速度に設定している州はアメリカ合衆国北東部に多く存在し、逆に高い速度に設定している州はアメリカ合衆国南部および南西部に多く存在する。モンタナ州では「適切かつ慎重な速度」で走行するよう定めたが、あまりに漠然としており憲法に違反するという理由により、施行からわずか数年で撤廃された。