無限集団での2座位モデル第6回講座4.3.2.3節(2遺伝子座:配偶子頻度)で2座位の連鎖と組換えの説明をし、選択のない任意交配の無限大集団では、2遺伝子座での配偶子頻度が乗換率が50%でも1世代で平衡頻度にならないことを示した。1座位での遺伝子頻度はハーディ・ワインベルグ法則により1世代で平衡頻度になる。この章では選択作用のあるときの配偶子頻度の世代にわたる変化の様子を連鎖不平衡の考えと共に考察することにする。この問題についての最初の研究はHaldane(1931)で、適応度が相加的でないエピスタシスepistasisのあるとき、2座位の遺伝子頻度の世代にわたる変化について考察している。selectionと突然変異の効果を調べている。Wright(1945)は同一染色体上の2座位についての適応度にに交互作用がある単純な模型で、遺伝子の無作為組合わせとの相違を検討している。乗換率と弱い選択により得られる平衡点の安定性については検討していない。Fisher(1930)も適応度における遺伝子間の相互作用による乗換率の減少の進化について論じたが、その状態維持の安定性については触れていない。2遺伝子座それぞれで2対立遺伝子が分離しているモデルで、それぞれの染色体頻度の変化を連続模型を用いて最初に示したのはKimura(1956)である。第1の座位が超優性による平衡多型で第2の座位と適応度の上での相互作用epistasisがあると、連鎖が十分密であるなら第2の座位の多型が安定であることを示した。Kojima(1960)である。世代が離散的な2倍体の十分大きな任意交配集団を考えることにする。第1の座位にA1とA2の対立遺伝子が、第2の座位でB1とB2が分離しているものとする。考えられる4種類の染色体A1B1、A1B2、A2B1、A2B2(ハプロタイプということがある)の受精直後の頻度をX1,X2,X3,X4とする。この順序で染色体を1,2,3,4と呼ぶことにすると以下数学的な取り扱いが容易になる。Xiはi番目の染色体頻度を表わし、相同染色体が対合した遺伝子型の適応度はwijと表わすことができる。(0≦c≦1/2)とすると、これらの染色体の世代あたりの変化率は次のようになる。disequilibriumの大きさである。連鎖不平衡は異なる座位の遺伝子間の関連のことである。この結果は次のようにして求めることができる。第1の染色体について考えてみよう。個体の染色体A1B1はこれと同じ染色体のある親から組換えなしに、あるいはA1B2/A2B1の親から組換えを起こして子に伝わる。親がホモ接合A1B1/A1B1ならば、子に伝えられる染色体は常にA1B1であるから、その伝えられる確率は1である。A1B1/A1B2あるいはA1B1/A2B1ならば、A1B1染色体が子に伝えられる確率は1/2である。A1B1/A2B2なら、減数分裂の際に組換えが起こらないときA1B1が子に伝わる。その確率は(1-c)/2である。A1B2/A2B1ならば、組換が起きればA1B1は子に伝わるから、その確率はc/2である。これらの確率に選択が作用した後のそれぞれの染色体頻度を乗じて、それらの合計が子の世代での第1の染色体の頻度X1'が得られる。[X12w11+(1/2)(2X1X2w12+2X1X3w13)+{(1-c)/2}(2X1X4w14)+(c/2)(2X2X3w23)]/w右辺の分母wは子の世代での4種類の染色体頻度の合計が1となるようにする補正である。ここでw1.=w11X1+w12X2+w13X3+w14X4、Dw=w14X1X4-w23X2X3を用いて整理するとX1'=(X1w1.-cDw)/wしたがってΔX1=X1'-X1={X1(w1.-w)-cDw}/w他のΔX2,ΔX3,ΔX4についても同様な考え方で導くことができる。二重ヘテロの個体の遺伝子型はA1B1/A2B2あるいはA1B2/A2B1のいずれかである。この違いを相phaseといい、前者を相引couplingあるいはシスcis、後者を相反repulsionあるいはトランスtransと呼ぶことがある。この方法は第1の座にn個の複対立遺伝子があり、第2の座にm個の複対立遺伝子がある場合にも容易に適用することができる。染色体頻度を表わす添字はそれぞれの座位の対立遺伝子の番号で表わすと都合がよい。その結果は例えばΔX11は次のようになる。ΔX11={X1(w1.-w)-cΣDw(11,ij)}/wΣはi=2,3,...,n、j=2,3,...,mについての和をあらわす。二重ヘテロの相引、相反の適応度が同じ、w11,ij=wi1,1j、ならばDw(11,ij)=w11,ij(X11Xij-Xi1X1j)二重ヘテロの相引、相反の適応度が同じという仮定は2座位の遺伝子が違うことがはっきりしている場合は適切なものである。あるシストロン内の二つのヌクレオチド部位(この場合はn≦4、m≦4)であるならこのモデルは必ずしも適用できない。effectが考えられることがある。適応度は一定(定数)、適応度にシス・トランス効果はない、と仮定する。disequilibrium」以外の現象についての一般的なことはわかっていない。ここで、いくつか特別な場合の平衡状態についての報告をまとめることにする。D=X1X4-X2X3=X11-p1qlと置くと連鎖不平衡値はDw=w4Dと表わされる。X11はA1B1染色体の頻度、p1,q1は集団のA1,B1それぞれの遺伝子頻度である。このDの値は集団中の2重ヘテロ染色体で相引、相反の染色体の頻度の相違の半分であり、また、A1B1染色体の頻度と遺伝子相互作用のないときの頻度p1qlとの差でもある。equilibrium(D=0)であるという。適応度が相加的であるとエピスタシス作用はないから、平衡状態ではD=0となる。エピスタシスがあると、染色体の平衡頻度はエピスタシスによる相互作用と組換えのバランスで決まる。これは組換えにより都合のよい組合わせが失われることと、それに対する高度に密に連鎖した状態をその組合わせについて維持しようとする作用の両者が拮抗するからと考えられる。エピスタシスがあってD≠0となるとき、ΔX1=ΔX2=ΔX3=ΔX4となる平衡点があるのだろうか、またその平衡点が安定であるかどうか、について研究が行われた。その結果、D≠0の平衡点が安定であるには、エピスタシス作用が大きく乗換率が小さくなければならないことがわかった。いいかえれば、エピスタシスによってある組合わせのハプロタイプは選抜によって多くなりDは大きくなるが、組換えによりDは小さくなる。換言すれば両者の力をくらべたとき、エピスタシス作用が大きいほど連鎖不平衡は保たれることになる。1956)第1座位は対立遺伝子A1,A2が超優性による平衡多型で維持されているとし、第2の座位で対立遺伝子B1,B2はA1,A2と次のような相互作用があるものとする。A1はB1との組合わせで有利になるものとし、B2との組合わせで不利になる。A2については状況が逆になるとする。ここで、A座位の超優性によってB座位での平衡多型があり得るのだろうか。各染色体の組合わせの選択値は次のようになる。この系において平衡点の染色体頻度と連鎖不平衡値は次のようになる。+β2}-β]ここでβ=(1+t)c/sこの平衡状態では各座位の遺伝子頻度は1/2である。乗換率c=0ならβ=0で、D=1/4となる。この状態ではA1B1とA2B2の2種類の染色体のみが集団に存続する。二遺伝子座はあたかも一座位のごとく行動する。組換え(c>0)があると、連鎖不平衡値Dは小さくなり、A1とB1、A2とB2の関連は弱くなる。A1A2ヘテロ接合の選択係数tがわかると、平衡点はc/sの値、すなわち乗換率と選択係数sの比で決まる。この平衡状態はcが十分小さいときでのみ安定である。その条件は次のようである。1967)9遺伝子型の選択値(適応度)は次の通りである。overdominanceという。sとtはそれぞれ第一の座位、第二の座位でのホモ接合に対する選択係数である。このエピスタシス作用と乗換率cとの間に均衡が生じて、連鎖平衡が生じる。換言すれば、2座位が適応度に関して相加的であるなら、個体の適応度は二つの座位のそれぞれの適応度だけで定まるから、連鎖平衡を生じるため組換に拮抗するエピスタシス作用による選択はない。乗法的超優性モデルで、集団適応度の最大値は(A1B1,A2B2)あるいは(A1B2,A2B1)の相補的な染色体が存在する集団でのみ存在する。平衡点はエピスタシス作用と乗換率の釣合いで定まる。3つの平衡点が存在する。D=0すなわち、各座位の対立遺伝子の頻度はいずれも1/2である。平衡頻度X1、X4はc<st/4なら、安定であるが、そうでないとD=0(連鎖平衡)のときの頻度、1/4に近づく。(1967)は乗法的(非対称)超優性モデルで、連鎖平衡D=0が安定平衡であるには次の条件が成り立つ必要があることを示した。c>{(s1s2)/(s1+s2)}{(t1t2)/(t1+t2)}ここにs1,s2は第1の座位でホモ接合A1A1,A2A2に対する選択係数、t1,t2は第2の座位でホモ接合B1B1,B2B2に対する選択係数である。(s1s2)/(s1+s2)、(t1t2)/(t1+t2)はそれぞれ第1、第2座位の分離による(遺伝的)荷重である。二つの乗法的超優性座位は連鎖平衡であると同時に多型であるには乗換率(c)がそれぞれの座位の分離による荷重の積より小さくなければならない。1968)9遺伝子型の選択値(適応度)は次の通りである。1-st+u-s≠0なら適応度についての2座位間のエピスタシス作用がある。モデルの対称性から各座位の対立遺伝子頻度は1/2である。c<(1/4)(t+u-s)なら、連鎖不平衡(D≠0)で安定な平衡状態が存在する。なければ4種類のハプロタイプ頻度は等しく1/4で連鎖平衡(D=0)となるが、そのときs>|t-u|である。一般に2座位が非常に密に連鎖(c≒0)していると連鎖不平衡(D≠0)は安定である。Ewens(1968,1969)はある特定の選択係数に対して、連鎖不平衡が安定であるcの領域がc<(1/4)(t+u-s)の領域と比較的大きな値をとる領域の離れた2領域のあることを示した。s=0.1の値で、連鎖不平衡が安定であるcの領域は(0,0.1005)と(0.3731,0.375)である。1970)選択値をより一般的に表わしたモデルとして、次が考えられている。1-δここでα、β、γ、δはすべて正の値である。模型3はこの模型4のα=δの場合になるから、以下α≠δとして考察する。一般に連鎖が高度に密(c≒0)であると、局在的に安定な対称的連鎖不平衡(D≒0)が常に存在する。X2=X3であることを意味する。連鎖がかなりゆるいとD〜0で安定な平衡状態になることがある。前者の場合は2遺伝子座が高度に密に連鎖していると2座位は「超遺伝子」super-geneを形成し、座位数がさらに多くても、高度に密な連鎖と強いエピスタシス作用が釣り合う状態である。後者の場合は2座位はあたかも独立に個々の座位で超優性による多型が保たれる。X2=X3とならない)があることがある。非対称的な平衡点の存在は意外な結果である。δ=0.005と乗換率c=0.05(5%の乗換率)で、局在的に安定な非対称的な平衡点は2つあり、それらは(X1,X2,X3,X4)=(0.8878,0.0542,0.0542,0.0038)(X1,X2,X3,X4)=(0.0038,0.0542,0.0542,0.8878)である。1965)前節(§14)では、2座位が非常に密に連鎖してあたかも1座位であるかのように集団で行動する場合と、連鎖がかなりゆるく2座位間にエピスタシス作用があってもそれが強力でなければあたかも2座位が独立なように行動する場合について考察を加えた。任意交配が行なわれる自然集団においては無作為に選んだ2座位間の連鎖はゆるく、関与する選択係数はエピスタシス作用を含めて小さいのがごく普通であろう。そのような状況での集団のハプロタイプ頻度の変化を考察してみよう。ゆるい連鎖と比較的弱いエピスタシス作用のあるとき、自然選択による遺伝子頻度の変化は染色体頻度については、乗換率がエピスタシス作用の大きさに比べて大きいなら、次の比は比較的早い世代でほぼ一定となる。集団のこのような状態を準連鎖平衡という。R=(X1X4)/(X2X3)なおRと連鎖不平衡値Dとには次の関係がある。D=(X2X3)(R-1)したがってR値が一定であってもD値は必ずしも一定とは限らない。場合によってD→0でR→∞となることがある。一般にRはDより、連鎖平衡に依存しやすく、個々の座位の遺伝子頻度にあまり依らないパラメータである。|ε|≪cが得られる。ここにε=w1-w2-w3+w4は適応度にみられるエピスタシス作用を計るパラメータである。この平衡点は安定で、その近傍では平衡点からのずれは毎世代おおよそcの割合で減少する。1965,表1、878頁)。(すなわち、最初の世代ではr=1.0、rは選択が作用する以前、すなわち受精時のRの値)となる。その後の世代では次のようになる。0.0000この表から準連鎖平衡が任意交配が始まって5世代ほどの短い期間で、ほぼ平衡値(R=1.23141)に近い1.21565となり、その後非常にゆっくりと平衡値に近づく。前出の近似式からの値は、ε=1.0-0.98-0.98+1.06=0.1、c=0.5だから、R=1+ε/c=1.20となる。自由組換えでない(c<0.5)と、準連鎖平衡への接近は自由組換の場合(c=0.5)と比べて世代数はより多く要するが、最初の10世代ほどですでにほぼ平衡値に近い値になる。1965を参照されたい。1930)が近似的に成り立つ。二倍体の集団ではより複雑な様相を呈するが、準連鎖不平衡に到達する過程はハプロイドの場合とほぼ同様である。エピスタシス作用はε=w1.-w2.-w3.+w4.で測る。連鎖はこれら二つの相反する作用で調整されているのかも知れない。そのような選択により連鎖の緊密性は修正されていくが、その際に乗換率は常に小さくなることが予測された。このことは強い相互作用のある遺伝子は互いに近くに密に位置する傾向があり、一度集積すると長い間それを維持することになる。存続する進化的な機構を説明することができる。線状ヌクレオチド対全長/マップ全長{(b)/(a)}の比はマップユニットあたりのヌクレオチド対の数を表わし、この値が大きいほど組換が少ないと考えられる。