大山博行先生が、ご紹介されました。冬虫夏草からフィンゴリモドの創薬研究の話も、少しだけ、ご紹介しています。(とうちゅうかそう)とは!?冬虫夏草は「コウモリ蛾」の幼虫に寄生する、バッカクキン科のキノコで、中国の王侯貴族はこれを不老長寿、精力源として珍重していたといわれます。3000から5000メートルの高原やチベットの高山の一部に生息する「コウモリ蛾」の幼虫に寄生して、冬の時期に幼虫を栄養分として土の中で幼虫の体内に菌糸核を形成します。幼虫はキノコにすべての養分をとられてしまうので枯死します。春には幼虫の頭部からキノコの子実体が発生して棒状の子実体のみが地上に姿を現し、この子実体がまるで草のように見える、その形態から冬虫夏草と呼ばれるようになりました。似たものを「冬虫夏草」称している場合もありますので注意が必要です。古来より中国で珍重されてきた冬虫夏草とは、中国の特定の地域で「コウモリ蛾」に寄生するコルディセプス・シネンシスのことです。その薬物の名称から地球上の生物や季節など凡ての精気を含んでいるような気がする。冬虫夏草がブームになった理由は、最初、1993年、中国・馬軍団の女子陸上運動選手が、多くの金メダルを獲得し記録を更新したことによる。ドリンクであると伝えられた。これら3品は、いずれも中薬辞典に記載されている薬物である。第二のブームは、冬虫夏草の人口培養による生産が可能となって、健康食品として市場の出たためと思う。ここでは、薬用のいわゆる「冬虫夏草と昆虫に寄生する菌類の成分と薬効」さらに現在、私たちが研究している「冬虫夏草類縁菌からの新規免疫抑制剤への開発」について述べる。一般的に冬虫夏草と総称されているものは、昆虫と寄生菌の子実体の合体したものである。古来より中国では、菌がセミの幼虫に寄生して生じた「蝉花」が小児の夜泣きなどに使用されてきた。薬用の冬虫夏草に心ならずも支那冬虫夏草の名称を使用している。薬用の冬虫夏草は、冬虫夏草菌(フユムシナツクサタケ)がコウモリガ科の幼虫に寄生したものである。虫体は第三令のカイコのような形をしているが、体内は菌糸で満たされている。その幼虫はタデ科の植物、珠芽蓼の地下茎を食し、この植物が自生していないと幼虫が生育できないという共生関係が成り立っている。そのタデ科の植物は日本のイブキトラノオと近縁植物である。チベット、さらに中国の北方やネパールでも産する。ネパールでは王侯の秘薬として珍重、保護されている。中国においても知られたのは清時代で、ヨーロッパに紹介されたのは1726年、日本には1728年であった。関してまとめられた書籍・文献は次のものが出版されている。呼ぶ冬虫夏草”KKベストセラーズ(1994)。(中国)(1995)。「冬」は飲、「虫」は陽、「夏」は陽、「草」は陰である。その意は「味は甘であるから平であり、肺を保ち腎を益し、血を止める。痰を化し、労咳を癒す」と解釈できるとされている。陰陽五行説に不詳の私にも、冬虫夏草の薬効説明は興味深い。五味の「甘」に属する冬虫夏草は、五材の「土」に属し、五臓の「脾」に入り、まず「脾」の病を治療する。「肺」を保護し、更にその次の「腎」を益するように働く。「平」の薬は、病で発熱している時(陽)、冷えて衰弱している時(陰)どちらにも使えることを示している。脾臓は免疫を担当する重要な臓器である。化学成分と薬効・生理作用との間の科学的な研究は緒についたところである。これらの生理作用は、冬虫夏草菌類が純粋人工培養されるようになって明らかにされたものが多い。冬虫夏草そのものの研究は、1919年に薬理学的研究として平滑筋に対する作用が最初に報告された。中薬辞典には、結核菌に対する抗菌作用が記されている。最近、水抽出エキスがエールリッヒ腹水癌や繊維肉腫細胞移植マウスに延命効果をもたらし、マウスの免疫担当細胞による腫瘍細胞静止活性を増強させることが報告されている。これらの研究では、生理活性と冬虫夏草の含有成分との関係は明確でなかった。木方は培養菌糸体から抽出精製された多糖に顕著な血糖低下作用を報告している。Wangらは培養菌糸体の水可溶性分画をラット由来の培養副腎皮質細胞に適用し、コルチコステロン産生の増強を認めた。エキスの大量製造法を確立した。そのエキスを薬理学的に検討した結果、古来より伝承されている効能を認めた。心肺機能の増強、血流量の増加および糖代謝亢進作用である。運動機能の向上や成人病予防を目指す食品への利用を考えている。ほかにも種々の昆虫に寄生する菌類が知られている。これらの菌の多くは、冬虫夏草と同属の完全時代のコルジセプス属、あるいはその不完全菌時代のイサリア属に属している。それらの生理活性代謝産物としては、C.militarisの抗菌物質コルジセピン、C.ophioglossoidesの抗菌物質オフィオコルジン、I,felinaのイサリインがよく知られている。ついて、モルモットの摘出心臓に対する負の変力作用及びカルシウムイオン流入拮抗作用を検討した。アデノシン誘導体(HEA)であり、アデノシンも活性に関与している可能性を示唆した。生本らも古谷らの方法にしたがって市販冬虫夏草や同属菌糸体について検討したところ、C.militarisとI.felinaに冬虫夏草と同様の強い活性を認めた。I.japonicaの培養液が、不飽和脂肪酸の過酸化をもたらすフリーラジカルを捕捉することを示した。学会で発表された報告では、矢萩らのハナサナギタケの免疫機能の増強、抗腫瘍活性ならびに成分研究に関する永年の研究がある。)を調べ、脳分泌ホルモンであるメラトニンを単離・同定した。医薬並びに機能性食品としての有用性が科学的に証明されるであろう。111、504(1991)。国会で認められ、その後数回の脳死臓器の移植が行われた。生体あるいは脳死の臓器移植成功の鍵を握る薬は、移植後の拒絶反応を抑制する免疫抑制剤である。A:CsA)の発見に負うところが大きい。発見したタクロリムス(FK506)は、シクロスポリンよりも活性が高く、移植治療に多大の貢献をしている。作用機構の異なった副作用の少ない免疫抑制剤が求められている。その要望に合いそうな化合物が冬虫夏草類縁菌の代謝産物から見つかった。私達は、それを元にしてより安全性の高い物質に導くことができたので、その経過の概略を述べたい。このトリコデルマ属菌培養液から多種のペブチドが単離され、その一つにトリコスポリドと名付けたペブチドがあった。このトリコスポリドは、冬虫夏草の属する昆虫寄生菌から分離されているイサリインと化学構造が類似し、両者は環状構造をもつシクロデプシペプチドに属している。他方、研究の初期、シクロスポリンを生産する菌の学名は、私たちが研究していたものと同一であった。シクロスポリン生産菌の学名は図3のように改名された。そのようなことから私は免疫抑制に関心をもち、コルジセプスやイサリア属の昆虫寄生菌は、ひょっとすると昆虫の免疫様機能を低下させているかもしれない、さらには脊椎動物に対する免疫抑制活性物資を生産しているかもしれないと考えた。あると同定されたことを教示された。)そこで、入手可能な昆虫寄生菌を集め検討したところ、ツクツクボウシに寄生する菌、すなわちツクツクボウシタケから免疫抑制活性を示すISP-I(化合物�)が見つかった。Reaction)を用いた。この方法は移植の際の組織適合性の判定に用いられる。文献を調べると、化合物�に該当する物質は、10年くらい前に二つの研究グループにより、抗カビ剤として他の菌(ミセリア属菌等)から分離されていた。彼らは、それぞれ独立にミリオシン、テルモジモシジンという名前で1972年に報告していた。免疫抑制活性については、まったく報告されていなかった。現在、臓器移植の臨床に適用されているシクロスポリンとタクロリムス、とISP-�の構造ISP-�の化学構造はシクロスポリンとタクロリムスそれらと比べ非常に単純である。2・2)創薬の種子から先導化合物へ自然界の生物は多種、多様な物質を生産する。その各々は生命を維持するための役目があって働いていると考えられる。人類は、それらの生理・薬理作用に着目し、天然物を生薬として病気の治療に利用してきた。その有効成分は、医薬品創製の種子となり、あるいは合成医薬品の先導的役割を担う化合物となっているものが多数ある。化合物�を薬にするためには、活性を上げると同時に毒性を抑えなければならない。今、考えると、化合物�は種子的化合物であって、それから色々な作用をもつ先導化合物を創出できるように思う。化合物�の構造と活性との相関性を調べるために、化合物�を原料として種々の誘導体の作成を計画した。そのためには大量の化合物�を必要とするので、効率よく化合物�を生産するミセリア属菌を用いた。化合物�の分離過程で、基本骨格は同一であるが置換基の異なる同族体マイセステリシン類A−Gが分離されてきた(表1)。そこで、官能基と活性との関係の検討すると、化合物�(ISP−I)の4位に水酸基(OH)がついているが、マイセステリシンDとEでは4位に水酸基がついていない。それらの間には活性に大差はない。それゆえ、4位の水酸基は活性に影響を与えないであろう。3位の水酸基の立体的な方向と活性との関係をみると、3位の水酸基は、化合物�とDでは太い点線で下向き、Eは太い実線で上向きである。これらの間にも、活性に大差はない。結局、3位の水酸基は方向が違っても活性に影響しないことを示し、さらに、3位の水酸基も不要かもしれない。有機化合物の立体構造の表示法として、標準線で表示した炭素原子を紙面に置いたとき実線は紙面から上向き、点線は下向きを表している。化合物3→化合物4)。通常、不斉中心をもつ生理活性物質は、その一方のみが活性で他方は不活性か、あるいは異なった作用を示すことが多い。後で判明したのであるが、この化学変化は免疫抑制の作用機構に質的な変化をもたらした。前述の結果と考察から、免疫抑制活性に必要な置換基は、アミノ基(NH)、二個のヒドロキシメチル基と炭素鎖があればよいことになる。これらの条件を満足する構造は構造式(6)で示され、それが先導化合物となった。そこで、この(6)で示される化合物の炭素鎖の長さと細胞レベルのMLR活性と生体レベルのラット皮膚移植生着日数との関係を調べた。MLR活性とラット皮膚移植生着日数は平行しており、免疫抑制活性が強く、毒性が低い化合物の炭素数は一四で、構造式は(6a)であった。次に、この(6a)の脂肪族側鎖にベンゼン環を導入することを試みた。ベンゼン環の導入は分子の運動性が変わり、生体膜に入ったときに影響を及ぼす。炭素鎖の長さは、一四に固定し、その間でこのベンゼン環を動かしてみた。ベンゼン環は、長さとして四個の炭素鎖長とみなした。炭素数nがゼロは、ベンゼン環が官能基に直結した状態であり、一〇は、ベンゼン環が炭素鎖の末端にあることになる。その結果、nが二の化合物(7)に最も強い活性が認められた。これを医薬品候補化合物としてとりあげ、FTY720(化合物�)と名づけた。同種混合リンパ球反応MLRとは、同種たとえばマウスAとBの脾臓細胞(リンパ球)を培養する。この時、B細胞にはマイトマイシン処理をして増殖できないようにしておく。AとB細胞を混合すると、A細胞はB細胞を非自己と認識し、同種細胞障害性T細胞を分化増殖を抑制する。IC50値は増殖を五○パーセントに抑える薬物の濃度を示し、値が小さいほど活性が強い。(ISP−I)と同じ炭素骨格をもつ(6b)について、活性を発現させる最小基本構造を調べた。化合物(6b)からアミノ基を除いたものは不活性となるが、ヒドロキシメチル基(CH2OH)を一つ取り除いた化合物(8)にまだ活性が残っていた。構造式(8)から、さらにヒドロキシメチル基を除くと不活性となる。そこで、活性発現の最小基本構造は、(8)のような構造をもつアミノアルコールと推定される。ここで再びアミノ基のついた炭素に不斉中心がまた現れてくる。側鎖の長さと活性の強さを調べると、前述の(6a)と同様に最適炭素数は一四の化合物(9)であった。化合物(9)の立体異性体R−9とS−9の活性を比較するとR−9の方が高い。それゆえ、立体構造を含めた免疫抑制活性発現の最小基本構造は、2−R−アミノアルコールとなる。このアミノ基の配置は、生体内に通常存在する高級アミノアルコールであるスフィンゴシンのそれと同じであり、全構造も類似している(図5)。そこで、化合物�も化合物�もスフィンゴシンと密接に関係があることが予想される。化学構成から考えると、化合物�ならびにその関連化合物はスフィンゴシンと密接な関係をもっている。スフィンゴシン誘導体は生体膜に存在し、脳や神経細胞の細胞膜の構成成分として重要である。スフィンゴシンはアミノ酸のセリンと脂肪酸誘導体のパルミトイルCOAから生合成される。この段階を阻害しない。同種細胞傷害性T細胞を増殖させるために出す何らかの情報伝達を阻害しているのではないか、と考えられる。「化学構造が変わると作用点も変化する」という興味ある知見が得られた(図6)。免疫科学的に、免疫抑制剤がどのポイントを抑えているか、専門ではないが説明すると(図7)、いまドナーからの臓器(同種移植細胞)が来ると抗原提示細胞が、その特徴を抑え、それが異物であることを認識しヘルパーT細胞にその情報を伝える。ヘルパーT細胞はインターロイキン‐2(IL‐2)を生産・放出して、「ドナーから来た細胞を攻撃せよ」と同種細胞傷害性T細胞を増殖させ、攻撃を始める。このようにインターロイキン‐2が情報伝達物質になっている。シクロスポリンやタクロリムスはヘルパーT細胞からのインターロイキン‐2生合成を抑えている。化合物�や化合物�は、その部分は抑えない。その先の、インターロイキン‐2の情報を受け取り同種細胞傷害性T細胞の増殖に至る過程を阻害している。その上、化合物�はT細胞による攻撃を抑えているような現象がでている。通信に例えれば、シクロスポリンやタクロリムスは発信側を抑え、化合物�や化合物�が受信側を抑えることになる。そのように作用点が異なる両者を同時に用いると、通信阻害作用が効果的に働くことは当然予想される。千葉健治博士らは、図8のようなラットの同種移植モデルにおける化合物�(FTY720)とシクロスポリンとの併用による相乗効果を証明している。タクロリムスとの併用効果も同様に観察した。化合物�の作用機構がどこまで分かっているか?同博士らは、化合物�の投与によって抹消血のT細胞(CD3+Tcell)の数が急速に低下することを認めた。同博士らは図9のようなリンパ球のホーミング(homing:鳩などが巣に帰る)を考え、立証している。化合物�は、リンパ球ホーミング作用にypって、循環しているリンパ球の数を減少させ、移植片への攻撃、すなわち拒絶反応を阻害していると考えている。冬虫夏草の類縁であるツクツクボウシタケから薬効として免疫抑制作用をもつ化合物�(ISP‐I)を見出し、さらに、副作用の少ない臨床適用の可能性を持つ化合物�(FTY720)に到達することができた。ご協力賜った方々に深甚なる謝意を表します。末梢血中を循環しているリンパ球は、高内皮性細静脈(HEV)を介して、リンパ節およびパイエル板へホーミングし、その後、リンパ管、胸管を経て、末梢血中へと再循環している。FTY720は、リンパ節およびパイエル板へのリンパ球ホーミングを促進することによって、末梢血中のリンパ球数を減少させる。終わりにこの杏雨書屋には歴史的に価値のある医学・薬学の貴重な文献が保存されている。古人は、その時代の科学の概念で、冬虫夏草の薬効について示唆しているような気がする。人類の健康・医療に貢献する新知見(杏雨)が、さらに得られるものと思う。Press:Amsterdam;5‐17(1982).(25)a)H.Tanaka、A.Kuroda、H.Marusawa、H.Hatanaka、M.Hashimoto、T.Kino、T.Goto、T.Taga、J.Am.Chem.Soc.109、5031-5033(1987)。b)T.Kino、H.Hatanaka、M.Hashimoto、M.Nishiyama、T.Goto、M.Okuhara、M.Kohsaka、H.Aoki、H.Imanaka、J.Antibiot.、40、1249-1255(1987).(26)藤多哲朗、ファルマシア、33、591-593(1997)。あゆみ、171、921-925(1995)。46、2503-2509(1998)。30、1240-1244(1998)。その薬物の名称から地球上の生物や季節など凡ての精気を含んでいるような気がする。冬虫夏草がブームになった理由は、最初、1993年、中国・馬軍団の女子陸上運動選手が、多くの金メダルを獲得し記録を更新したことによる。ドリンクであると伝えられた。これら3品は、いずれも中薬辞典に記載されている薬物である。第二のブームは、冬虫夏草の人口培養による生産が可能となって、健康食品として市場の出たためと思う。ここでは、薬用のいわゆる「冬虫夏草と昆虫に寄生する菌類の成分と薬効」さらに現在、私たちが研究している「冬虫夏草類縁菌からの新規免疫抑制剤への開発」について述べる。冬虫夏草は、その薬物の名称から地球上の生物や季節など凡ての精気を含んでいるような気がする。冬虫夏草がブームになった理由は、最初、1993年、中国・馬軍団の女子陸上運動選手が、多くの金メダルを獲得し、記録を更新したことによる。ドリンクであると伝えられた。これら3品は、いずれも中薬辞典に記載されている薬物である。第二のブームは、冬虫夏草の人口培養による生産が可能となって、健康食品として市場の出たためと思う。ここでは、薬用のいわゆる「冬虫夏草と昆虫に寄生する菌類の成分と薬効」さらに現在、私たちが研究している「冬虫夏草類縁菌からの新規免疫抑制剤への開発」について述べる。一般的に冬虫夏草と総称されているものは、昆虫と寄生菌の子実体の合体したものである。古来より中国では、菌がセミの幼虫に寄生して生じた「蝉花」が小児の夜泣きなどに使用されてきた。薬用の冬虫夏草に心ならずも支那冬虫夏草の名称を使用している。薬用の冬虫夏草は、冬虫夏草菌(フユムシナツクサタケ)がコウモリガ科の幼虫に寄生したものである。虫体は第三令のカイコのような形をしているが、体内は菌糸で満たされている。その幼虫はタデ科の植物、珠芽蓼の地下茎を食し、この植物が自生していないと幼虫が生育できないという共生関係が成り立っている。そのタデ科の植物は日本のイブキトラノオと近縁植物である。チベット、さらに中国の北方やネパールでも産する。ネパールでは王侯の秘薬として珍重、保護されている。中国においても知られたのは清時代で、ヨーロッパに紹介されたのは1726年、日本には1728年であった。関してまとめられた書籍・文献は次のものが出版されている。呼ぶ冬虫夏草”KKベストセラーズ(1994)。(中国)(1995)。「冬」は飲、「虫」は陽、「夏」は陽、「草」は陰である。その意は「味は甘であるから平であり、肺を保ち腎を益し、血を止める。痰を化し、労咳を癒す」と解釈できるとされている。陰陽五行説に不詳の私にも、冬虫夏草の薬効説明は興味深い。五味の「甘」に属する冬虫夏草は、五材の「土」に属し、五臓の「脾」に入り、まず「脾」の病を治療する。「肺」を保護し、更にその次の「腎」を益するように働く。「平」の薬は、病で発熱している時(陽)、冷えて衰弱している時(陰)どちらにも使えることを示している。この時代、中国で考えている「脾」と現代医学の「脾臓」が同一のものかは不明であるが、脾臓は免疫を担当する重要な臓器である。化学成分と薬効・生理作用との間の科学的な研究は緒についたところである。これらの生理作用は、冬虫夏草菌類が純粋人工培養されるようになって明らかにされたものが多い。冬虫夏草そのものの研究は、1919年に薬理学的研究として平滑筋に対する作用が最初に報告された。中薬辞典には、結核菌に対する抗菌作用が記されている。最近、水抽出エキスがエールリッヒ腹水癌や繊維肉腫細胞移植マウスに延命効果をもたらし、マウスの免疫担当細胞による腫瘍細胞静止活性を増強させることが報告されている。これらの研究では、生理活性と冬虫夏草の含有成分との関係は明確でなかった。Chenらは、冬虫夏草そのものの多糖分画がヒト白血病細胞の成長と分化の阻害を、木方は培養菌糸体から抽出精製された多糖に顕著な血糖低下作用を報告している。Wangらは培養菌糸体の水可溶性分画をラット由来の培養副腎皮質細胞に適用し、コルチコステロン産生の増強を認めた。エキスの大量製造法を確立した。そのエキスを薬理学的に検討した結果、古来より伝承されている効能を認めた。心肺機能の増強、血流量の増加および糖代謝亢進作用である。そのエキスの主成分は、タンパク質、糖質で、その他ミネラル等を含んでいるので、運動機能の向上や成人病予防を目指す食品への利用を考えている。ほかにも種々の昆虫に寄生する菌類が知られている。これらの菌の多くは、冬虫夏草と同属の完全時代のコルジセプス属、あるいはその不完全菌時代のイサリア属に属している。それらの生理活性代謝産物としては、C.militarisの抗菌物質コルジセピン、C.ophioglossoidesの抗菌物質オフィオコルジン、I,felinaのイサリインがよく知られている。ついて、モルモットの摘出心臓に対する負の変力作用及びカルシウムイオン流入拮抗作用を検討した。アデノシン誘導体(HEA)であり、アデノシンも活性に関与している可能性を示唆した。生本らも古谷らの方法にしたがって市販冬虫夏草や同属菌糸体について検討したところ、C.militarisとI.felinaに冬虫夏草と同様の強い活性を認めた。I.japonicaの培養液が、不飽和脂肪酸の過酸化をもたらすフリーラジカルを捕捉することを示した。学会で発表された報告では、矢萩らのハナサナギタケの免疫機能の増強、抗腫瘍活性ならびに成分研究に関する永年の研究がある。)を調べ、脳分泌ホルモンであるメラトニンを単離・同定した。近い将来、以上述べた冬虫夏草の生理作用と科学的成分との関連性が更に明らかにされ、医薬並びに機能性食品としての有用性が科学的に証明されるであろう。111、504(1991)。国会で認められ、その後数回の脳死臓器の移植が行われた。生体あるいは脳死の臓器移植成功の鍵を握る薬は、移植後の拒絶反応を抑制する免疫抑制剤である。A:CsA)の発見に負うところが大きい。発見したタクロリムス(FK506)は、シクロスポリンよりも活性が高く、移植治療に多大の貢献をしている。両者に賢毒性などの副作用が認められ、また、両者は類似した作用機構をもつので、作用機構の異なった副作用の少ない免疫抑制剤が求められている。その要望に合いそうな化合物が冬虫夏草類縁菌の代謝産物から見つかった。私達は、それを元にしてより安全性の高い物質に導くことができたので、その経過の概略を述べたい。このトリコデルマ属菌培養液から多種のペブチドが単離され、その一つにトリコスポリドと名付けたペブチドがあった。このトリコスポリドは、冬虫夏草の属する昆虫寄生菌から分離されているイサリインと化学構造が類似し、両者は環状構造をもつシクロデプシペプチドに属している。他方、研究の初期、シクロスポリンを生産する菌の学名は、私たちが研究していたものと同一であった。シクロスポリン生産菌の学名は図3のように改名された。そのようなことから私は免疫抑制に関心をもち、コルジセプスやイサリア属の昆虫寄生菌は、ひょっとすると昆虫の免疫様機能を低下させているかもしれない、さらには脊椎動物に対する免疫抑制活性物資を生産しているかもしれないと考えた。subessilisであると同定されたことを教示された。)そこで、入手可能な昆虫寄生菌を集め検討したところ、ツクツクボウシに寄生する菌、すなわちツクツクボウシタケから免疫抑制活性を示すISP-I(化合物�)が見つかった。Reaction)を用いた。この方法は移植の際の組織適合性の判定に用いられる。文献を調べると、化合物�に該当する物質は、10年くらい前に二つの研究グループにより、抗カビ剤として他の菌(ミセリア属菌等)から分離されていた。彼らは、それぞれ独立にミリオシン、テルモジモシジンという名前で1972年に報告していた。免疫抑制活性については、まったく報告されていなかった。現在、臓器移植の臨床に適用されているシクロスポリンとタクロリムス、とISP-�の構造ISP-�の化学構造はシクロスポリンとタクロリムスそれらと比べ非常に単純である。創薬の種子から先導化合物へ自然界の生物は多種、多様な物質を生産する。その各々は生命を維持するための役目があって働いていると考えられる。人類は、それらの生理・薬理作用に着目し、天然物を生薬として病気の治療に利用してきた。その有効成分は、医薬品創製の種子となり、あるいは合成医薬品の先導的役割を担う化合物となっているものが多数ある。化合物�を薬にするためには、活性を上げると同時に毒性を抑えなければならない。今、考えると、化合物�は種子的化合物であって、それから色々な作用をもつ先導化合物を創出できるように思う。化合物�の構造と活性との相関性を調べるために、化合物�を原料として種々の誘導体の作成を計画した。そのためには大量の化合物�を必要とするので、効率よく化合物�を生産するミセリア属菌を用いた。化合物�の分離過程で、基本骨格は同一であるが置換基の異なる同族体マイセステリシン類A−Gが分離されてきた(表1)。そこで、官能基と活性との関係の検討すると、化合物�(ISP−I)の4位に水酸基(OH)がついているが、マイセステリシンDとEでは4位に水酸基がついていない。それらの間には活性に大差はない。それゆえ、4位の水酸基は活性に影響を与えないであろう。3位の水酸基の立体的な方向と活性との関係をみると、3位の水酸基は、化合物�とDでは太い点線で下向き、Eは太い実線で上向きである。これらの間にも、活性に大差はない。結局、3位の水酸基は方向が違っても活性に影響しないことを示し、さらに、3位の水酸基も不要かもしれない。有機化合物の立体構造の表示法として、標準線で表示した炭素原子を紙面に置いたとき、実線は紙面から上向き、点線は下向きを表している。化合物3→化合物4)。通常、不斉中心をもつ生理活性物質は、その一方のみが活性で他方は不活性か、あるいは異なった作用を示すことが多い。後で判明したのであるが、この化学変化は免疫抑制の作用機構に質的な変化をもたらした。前述の結果と考察から、免疫抑制活性に必要な置換基は、アミノ基(NH)、二個のヒドロキシメチル基と炭素鎖があればよいことになる。これらの条件を満足する構造は構造式(6)で示され、それが先導化合物となった。そこで、この(6)で示される化合物の炭素鎖の長さと細胞レベルのMLR活性と生体レベルのラット皮膚移植生着日数との関係を調べた。MLR活性とラット皮膚移植生着日数は平行しており、免疫抑制活性が強く、毒性が低い化合物の炭素数は一四で、構造式は(6a)であった。次に、この(6a)の脂肪族側鎖にベンゼン環を導入することを試みた。ベンゼン環の導入は分子の運動性が変わり、生体膜に入ったときに影響を及ぼす。炭素鎖の長さは、一四に固定し、その間でこのベンゼン環を動かしてみた。ベンゼン環は、長さとして四個の炭素鎖長とみなした。炭素数nがゼロは、ベンゼン環が官能基に直結した状態であり、一〇は、ベンゼン環が炭素鎖の末端にあることになる。その結果、nが二の化合物(7)に最も強い活性が認められた。これを医薬品候補化合物としてとりあげ、FTY720(化合物�)と名づけた。同種混合リンパ球反応MLRとは、同種たとえばマウスAとBの脾臓細胞(リンパ球)を培養する。この時、B細胞にはマイトマイシン処理をして増殖できないようにしておく。AとB細胞を混合すると、A細胞はB細胞を非自己と認識し、同種細胞障害性T細胞を分化増殖を抑制する。IC50値は増殖を五○パーセントに抑える薬物の濃度を示し、値が小さいほど活性が強い。(ISP−I)と同じ炭素骨格をもつ(6b)について、活性を発現させる最小基本構造を調べた。化合物(6b)からアミノ基を除いたものは不活性となるが、ヒドロキシメチル基(CH2OH)を一つ取り除いた化合物(8)にまだ活性が残っていた。構造式(8)から、さらにヒドロキシメチル基を除くと不活性となる。そこで、活性発現の最小基本構造は、(8)のような構造をもつアミノアルコールと推定される。ここで再びアミノ基のついた炭素に不斉中心がまた現れてくる。側鎖の長さと活性の強さを調べると、前述の(6a)と同様に最適炭素数は一四の化合物(9)であった。化合物(9)の立体異性体R−9とS−9の活性を比較するとR−9の方が高い。それゆえ、立体構造を含めた免疫抑制活性発現の最小基本構造は、2−R−アミノアルコールとなる。このアミノ基の配置は、生体内に通常存在する高級アミノアルコールであるスフィンゴシンのそれと同じであり、全構造も類似している(図5)。そこで、化合物�も化合物�もスフィンゴシンと密接に関係があることが予想される。化学構成から考えると、化合物�ならびにその関連化合物はスフィンゴシンと密接な関係をもっている。スフィンゴシン誘導体は生体膜に存在し、脳や神経細胞の細胞膜の構成成分として重要である。スフィンゴシンはアミノ酸のセリンと脂肪酸誘導体のパルミトイルCOAから生合成される。この段階を阻害しない。同種細胞傷害性T細胞を増殖させるために出す何らかの情報伝達を阻害しているのではないか、と考えられる。「化学構造が変わると作用点も変化する」という興味ある知見が得られた(図6)。免疫科学的に、免疫抑制剤がどのポイントを抑えているか、専門ではないが説明すると(図7)、いまドナーからの臓器(同種移植細胞)が来ると抗原提示細胞が、その特徴を抑え、それが異物であることを認識しヘルパーT細胞にその情報を伝える。ヘルパーT細胞はインターロイキン‐2(IL‐2)を生産・放出して、「ドナーから来た細胞を攻撃せよ」と同種細胞傷害性T細胞を増殖させ、攻撃を始める。このようにインターロイキン‐2が情報伝達物質になっている。シクロスポリンやタクロリムスはヘルパーT細胞からのインターロイキン‐2生合成を抑えている。化合物�や化合物�は、その部分は抑えない。その先の、インターロイキン‐2の情報を受け取り同種細胞傷害性T細胞の増殖に至る過程を阻害している。その上、化合物�はT細胞による攻撃を抑えているような現象がでている。通信に例えれば、シクロスポリンやタクロリムスは発信側を抑え、化合物�や化合物�が受信側を抑えることになる。そのように作用点が異なる両者を同時に用いると、通信阻害作用が効果的に働くことは当然予想される。千葉健治博士らは、図8のようなラットの同種移植モデルにおける化合物�(FTY720)とシクロスポリンとの併用による相乗効果を証明している。タクロリムスとの併用効果も同様に観察した。化合物�の作用機構がどこまで分かっているか?同博士らは、化合物�の投与によって抹消血のT細胞(CD3+Tcell)の数が急速に低下することを認めた。同博士らは図9のようなリンパ球のホーミング(homing:鳩などが巣に帰る)を考え、立証している。化合物�は、リンパ球ホーミング作用にypって、循環しているリンパ球の数を減少させ、移植片への攻撃、すなわち拒絶反応を阻害していると考えている。冬虫夏草の類縁であるツクツクボウシタケから薬効として免疫抑制作用をもつ化合物�(ISP‐I)を見出し、さらに、副作用の少ない臨床適用の可能性を持つ化合物�(FTY720)に到達することができた。ご協力賜った方々に深甚なる謝意を表します。末梢血中を循環しているリンパ球は、高内皮性細静脈(HEV)を介して、リンパ節およびパイエル板へホーミングし、その後、リンパ管、胸管を経て、末梢血中へと再循環している。FTY720は、リンパ節およびパイエル板へのリンパ球ホーミングを促進することによって、末梢血中のリンパ球数を減少させる。終わりにこの杏雨書屋には歴史的に価値のある医学・薬学の貴重な文献が保存されている。古人は、その時代の科学の概念で、冬虫夏草の薬効について示唆しているような気がする。人類の健康・医療に貢献する新知見(杏雨)が、さらに得られるものと思う。Press:Amsterdam;5‐17(1982).(25)a)H.Tanaka、A.Kuroda、H.Marusawa、H.Hatanaka、M.Hashimoto、T.Kino、T.Goto、T.Taga、J.Am.Chem.Soc.109、5031-5033(1987)。b)T.Kino、H.Hatanaka、M.Hashimoto、M.Nishiyama、T.Goto、M.Okuhara、M.Kohsaka、H.Aoki、H.Imanaka、J.Antibiot.、40、1249-1255(1987).(26)藤多哲朗、ファルマシア、33、591-593(1997)。あゆみ、171、921-925(1995)。46、2503-2509(1998)。30、1240-1244(1998)。天然資源(自然)に由来する化合物の創薬研究がある。冬虫夏草という漢方薬は、蛾の幼虫に寄生するキノコというとても不思議なもの。冬虫夏草は中華料理の素材でも有名。(宮廷女官チャングムの誓いでも登場)この冬虫夏草には、とても強力な免疫抑制作用がある(藤多哲朗先生が発見)現在、冬虫夏草に含まれる化合物をリード化合物にした免疫抑制剤(フィンゴリモド)が開発されている。いわゆる天然資源に由来する有機化合物のこと。天然資源由来の医薬品は、市販医薬品の約50%を占めている。自然界には、薬のタネとなる天然資源が様々ある。多発性硬化症は中枢神経系の慢性炎症性疾患であり、自己免疫機序により髄鞘内の蛋白質が攻撃を受ける結果、神経が損傷される疾患である。フィンゴリモドは多発性硬化症に対する経口薬であり新薬である。これまで多発性硬化症にはβインターフェロン(Avonex)やCopaxoneが用いられてきたが何れも注射薬であった。フィンゴリモドの成分は冬虫夏草から抽出された。sinensis)はヒマラヤのカビ(fungus)の一種である。larva(昆虫の幼虫)に侵入し、共生した後、夏には土中の昆虫のcarcass(屍骸)から成長して出てくる。remedy)として用いられていた。1985年に京都大学の藤多哲郎博士は漢方で使われるこのカビが昆虫に寄生すると免疫系が抑制されることに気が付き、吉富製薬と共同で研究が始まった。Gilenia塩酸フィンゴリモド)すなわち商品名でGilenyaが作られた。そのため、藤多哲朗博士の発見から25年後に、ノバルテイス社から現在の三菱田辺製薬に$5billionの利益が齎らされることになった。millionもあった。内服は0.5mgを1日1回である。millionに達すると計算されている。この薬の年間の売り上げは$5billionを超え、世界中の医薬品のトップテンに入ると予測されている。多発性硬化症は免疫系が神経のミエリン鞘を攻撃する疾患であるが、これまでに使われてきた多発性硬化症の薬であるβインターフェロンやCopaxoneに比べ、フィンゴリモドの有効性はより大きなものであると期待されており、実際Gilenyaは再燃率をβインターフェロンの半分以下にまで抑える効果があったとされている。このことは、日本発の新薬が世界中の多発性硬化症患者に福音をもたらすことを意味しているといえる。フィンゴリモドは免疫抑制剤で、リンパ球がリンパ節から体液中に出るのを妨げて免疫を抑制する作用がある。sclerosis:RRMS)の治療薬として承認されるに至っている。古くから、中国では冬虫夏草の子実体を菌核化した宿主をつけたまま採集して乾燥し、漢方の生薬もしくは中華料理の薬膳食材として珍重してきた歴史がある。四川料理のなかにアヒルの腹に湯で戻した乾燥冬虫夏草を詰めた「虫草鴨子」(チョンツァオヤーズ)が有名な料理があるという。冬虫夏草は高価で取引されるので、高原で生活するチベット人にとって、その採取は貴重な経済的収入源の手段の一つとなっている。して開発を進めてきたスフィンゴシン1-リン酸受容体調節薬「FTY720(一般名:フィンゴリモド塩酸塩)」の承認を米国において取得したことを発表しました。冬虫夏草の一種である天然物を化学的に構造変換することにより見出された、世界初のスフィンゴシン1-リン酸受容体調節薬で、1997年9月22日、当社がノバルティス社に対し、日本を除く全世界における開発権および販売権を許諾したものです。予定適応症としてフェーズ2の段階にあります。早期に製造販売承認申請をめざしてまいります。Go!!!医薬品は使用上の注意をお読みいただき、正しくお使いください。大山漢方薬局に、お気軽にご相談ください。「インターネットで見た!」とお話ください。お電話:0283-22-1574、FAX:0283-22-1607、E-mail:ohyama@poem.ocn.ne.jpお待ち致しております。「使用上の注意」をよく読み、「用法・用量」をよく守り、適切にご服用ください。症状・体質を詳しくお伺いした上で、適切な漢方薬をアドバイスさせて頂きます。9:00〜19:00)<注意>大山漢方薬局、デジタル店舗で、お取り扱いの漢方薬は、すべて「一般用医薬品」です。以上、よろしくお願い致します。ohyama@poem.ocn.ne.jp。