前回の公募研究では個性を理解するため遺伝的要因と環境的要因両者の影響が示唆されている空間弁別能力に焦点をあて、遺伝的要因としてセプチン細胞骨格を中心に神経基盤を分子・細胞レベルで明らかにした。詳しく見る代表メッセージ気分障害や不安障害の発症には遺伝的要因のみならず環境的要因(ストレス)が大きく作用することが想定されています。ストレスフルなライフイベントを経験したすべての人が精神疾患を発症するわけではなく、大多数の人はストレスに適応して精神的安定性を維持することができます。ストレスの影響に対する予防・緩衝要因としてのレジリエンスは、ストレッサーに暴露されても健康的な精神状態を維持する力(抵抗力)と、発病後に健康な状態へと導く力(回復力)、の二側面を持つ概念と捉えられています。このようなストレス感受性・レジリエンス形成の個人差はどのようなメカニズムで構築されているのだろうか?1つの仮説として、遺伝的要因と後生的な遺伝子発現制御(エピジェネティクス要因)との相互作用がストレス感受性に影響を与えている可能性が指摘されています。いつ・どこで・どのような分子機序でストレス感受性の個人差が形成されているかは不明です。詳しく見る代表メッセージ我々はこれまでに、新奇エピソード体験時に同期活動性で定義された複数の神経細胞集団(セル・アンサンブル)活動が脳内に出現することを明らかにし、これら複数のセル・アンサンブルの複合的な表出によって、エピソード記憶の全体像が脳内で表現されていることを示唆するに至った。一方で、同様のエピソードを体験した際の記憶形成の過程で、香りや光、音や触覚といった認知情報が、異なる個体間で同じように表現されているのか?または異なる様式で行われるのか??は未だ不明である。そこで本研究課題では、エピソード体験時に出現するそれぞれのセル・アンサンブルとそこに対応する認知情報の対応付けを行ない、同じエピソードを想起した際の異なる動物個体間での認知情報の嗜好性の違いをセル・アンサンブル活動の表現様式から抽出する。詳しく見る代表メッセージ「個性」は、個体ごとに異なった神経回路を作る分子が創発すると考えられます。私たちは、そのような分子としてプロトカドヘリン(Pcdh。関与)に着目しています。Pcdhは個々のニューロンごとに異なるランダムな組み合わせで発現します。私たちは最近、この発現様式を調べるための強力なツール(蛍光タンパク質によってPcdh発現細胞を可視化できるノックインマウス)の開発に成功しました。本マウスを用いて、Pcdh発現は[1]個体ごとに異なり、[2]経時的に変動することが見えてきました。これらのことから、本研究では仮説「Pcdh発現の変動が個性を変える」を検証します。そのため、ゲノム編集法などを用いて新たに作製する遺伝子改変マウスも駆使して、以下3課題を実施します。a)Pcdh発現変動の測定、b)Pcdh発現の変動メカニズム解析、c)Pcdhの発現変動と個性変化との因果関係解明。゙個性的な特徴、例えば、美しい色、大きな羽や角、歌やダンスなどは、性的ディスプレイと呼ばれています。USVs)として観察できます。゙変化することを見出してきました。゙あることも分かっています。これら2つ個体差の神経基盤の解明を目指しています。詳しく見る代表メッセージヒトが示す社会性は千差万別であり、社会行動の多様性は個性を産み出す重要な素因である。自閉症を含む発達障害などでは社会行動の障害が行動表現型の一つの病態である。このような社交性を決定する素因が社会識別であり、社会識別の多様性の理解が個性創発の原理を探ることに繋がると考えられる。社会識別を担う神経回路の実態は未だ不明である。silico(数理学的)解析による領野間の機能的結合を評価し、社会行動並びに社会記憶形成を制御する神経ネットワークを算出し、脳領域群の役割の差異を明らかにしつつある。分子・細胞・回路レベルで解明し、社会識別の観点から個性の多様性を理解することを目的とする。GS細胞)を用いて遺伝子改変動物を作成しています。従来の生殖工学の方法は雌由来の卵子や初期胚に依存するものでしたが、この雄由来の生殖細胞を用いた遺伝子改変技術の持つ可能性は未知数です。GS細胞培養から生まれてきた子孫が正常交配により生まれてきたマウスとどの程度異なるかについては調べられていません。近年の研究により生殖細胞を超えて次世代にエピジェネティックな異常が伝達されることが報告されており、特に生殖細胞の操作を行った場合には、培養環境が細胞に対して与える可能性があります。このような異常が起こる可能性を評価することは本技術の応用において重要な課題であると考えています。詳しく見る代表メッセージ社会的な性質をもつ動物において、見知らぬ同種他者との社会的接触における行動選択はその後の協調的な関係を構築する上で重要であるが、同時に心拍数の増加や正負の情動を伴うストレスでもある。他者との物理的距離を縮めることが得意な人もいればそうでない人がいるように、他者との距離を形作る行動選択に表現される個性の理解は親和的な社会関係を構築する上で不可欠であり、また近年問題になっているひきこもりの病態理解にも必要である。複雑な社会行動の背景にある多様な個性を理解するためには、まずその基盤となる情動応答の個体差を表現する遺伝的特質を理解する必要がある。我々はニューロペプチドB/Wの受容体であるNPBWR1に注目している。関与することを報告している。NPBWR1はヒトにおいて機能低下を伴うSNP(1塩基多型)が確認されており、表情認知における心理傾向や扁桃体の応答性が異なることを見出している。扁桃体の機能低下は社会的接触時の個体間距離を減少させることも報告されており、見知らぬ他者との物理的距離が制御される背景には、情動表出の個体差が重要である可能性がある。詳しく見る代表メッセージヒトをはじめとする多くの動物は集団で生活しており、協力、競争などの社会的相互作用を繰り返しながら、個体と個体の間で多様な関係性を構築し、複雑な社会を形成しています。このような複数の個体からなる集団生活を通して獲得される社会行動特性を「社会的個性」と定義します。「社会的個性」には社会的順位や社会的役割などが含まれます。本研究では、マウスをモデル動物として、近年開発されたコンピュータビジョン、機械学習、RFIDを組み合わせた高精度の個体追跡装置を使い、社会的相互作用の網羅的記録を実現し、社会的相互作用の履歴によって「社会的個性」が形作られる、という作業仮説の実証を目指します。社会行動を制御していると考えられているオキシトシンやドーパミンなどの神経回路を光・化学遺伝学を用いて可逆的に操作することで、「社会的個性」の変容・創発を試み、「社会的個性」の創発に関わる神経メカニズムの解明に挑みます。詳しく見る代表メッセージ我々の行動は自分だけではなく他者が得る報酬によって影響されますが、その程度は個人によって異なります。このことは、他者の報酬情報に対する感度が個体によって異なることを示しています。その神経機構は未だよくわかっていません。1社会性に深く関与している内側前頭前野においては自己と他者の報酬情報を異なる神経細胞集団で表現している一方で、2報酬情報処理に深く関与している中脳、特にドパミン細胞は、他者の報酬情報に影響をうけ主観的報酬情報を表現していることが明らかとなりました。3神経情報は主に内側前頭前野から中脳への流れていることがわかりました。ドパミン細胞の自他の報酬情報表現や神経情報の流れが、個体間によってどのように異なるのかを調べます。健常な個体だけではなく、個体間のやりとりといった社会的なインタラクションに障害をもつと考えられている自閉スペクトラム症に関する遺伝子変異を持つサル個体も対象にして研究を進めます。このようなアプローチによって、他者の報酬に対する感度の個人差を生む神経メカニズムの解明に迫ります。詳しく見る代表メッセージ個性は様々な生物種で確認されているが、進化による複雑かつ多様な個性の獲得には、脳の進化が重要である。脳の進化に関与する遺伝子の同定は、多様な個性形成メカニズムの解明へと繋がると考えられる。RNA(lncRNA)は、進化により爆発的にその種類が増加しており、さらに脳特異的に発現しているものが非常に多いことから、進化による個性の多様性獲得に重要な役割を担っている可能性が高い。Frame(ORF)を持つと予測されるものも多い。予備的解析から、これらlncRNA由来ポリペプチドには脳特異的に発現して、哺乳類などの進化の後期から出現するものが多いことが判明した。詳しく見る代表メッセージ本研究では、雄が雌に対して求愛するか、雄に対して求愛するかという性指向性の「個性」に着目する。よって社会経験を剥奪されるとほとんど求愛しなくなるという事実に気付いた。imagingによりK+コンダクタンス変化と視覚入力の過剰な鋭敏化がその背景にあることが見えてきた。寄与するのかを明らかにしたい。詳しく見る代表メッセージ個性創発は環境要因とともに、遺伝的要因による寄与が大きいとされていますが、その分子メカニズムの多くはいまだに明らかになっていません。私たちは、西瀬戸内地方における野生メダカを由来とした新規系統を複数種比較し、新奇環境において「臆病」な振る舞いと「大胆」な振る舞いという、対象的な行動様式を示す2種類の系統を発見しました。これらの系統を用いることで、大胆さの個性を制御する遺伝子を新しく発見することを目標としています。マウスでも同様の研究は行われているのですが、意外なことに遺伝子同定に成功した例は私たちの知る限り存在しません。メダカはマウスやヒトの1/4ほどの小さなゲノムを持つことから、哺乳類と比較して個性創発の原因遺伝子を特定することが容易であることが予想されます。近年の研究では、社会性行動を制御する分子神経ネットワークが魚類から哺乳類まで比較的保存性が高いことが明らかになっています。本研究では、単一細胞レベルの遺伝子発現を父・母由来別のゲノム情報を用い、その父母アレルからの読み出しが子の発声行動表現型の個体差形成にいかに関わってくるのかを検証実験により明らかにすることを目指します。した発声パターン)に着目した行動解析を行います。(SNP)を利用し、父母アレルのどちらに由来するかゲノムワイドに測定します。詳しく見る代表メッセージ個性は、遺伝と環境の相互作用によって形成され、知的自覚によって変容でき、行動様式を規定する十人十色の「アイデンティティー」である。個性形成のメカニズムには不明な点が多い。近年、既存分野では説明できない遺伝子発現様式と脳の高次機能の関連性が近年次々と報告され、RNA転写後制御による遺伝子発現プログラムの重要性が示唆されている。中でも、RNA化学修飾塩基を取り扱う「エピトランスクリプトミクス」分野が急速に発展し、様々な生命現象へ関与することが明らかになった。その結果、ヒトの精神的個性形成に重要である活動依存的な神経発達・シナプス機能に関わる多くの遺伝子転写産物がm6A修飾塩基をもつことが明らかになった。これは、多様性と柔軟性に富んだエピトランスクリプトームが遺伝と環境が働き合う分子基盤として、高い時空間分解能をもち、環境適応の過程から生まれる個性創発に適することを示している。本研究はこの可能性を検証するために、2種類のマウス系統の環境変化に対する適応能力の差に注目して、それぞれのマウスの環境変化に対するm6A応答性を測定する。詳しく見る代表メッセージ動物の個性の獲得過程において先天的要因である「生まれ」と、後天的な要因である「育ち」は、両者とも複雑に影響し合います。先天的な要因であるゲノム情報の違いは行動や反応などの動物の「個性」の違いに影響しますが、均一なゲノム情報をもつ個体でもその行動や反応に「個性」が存在することなどから分かるように、生後の経験や生活習慣などの後天的な要因も「個性」の形成に重要です。体を構成する個々の細胞の性質は発現する遺伝子の発現パターンで決まりますが、多数の遺伝子セットの発現を制御する「転写因子」は後天的な情報依存的に、先天的情報の発現である遺伝子発現を制御する因子であり、先天的情報と後天的な情報を結びつける「かなめ」となると言えます。プロファイリング」により、成体動物個体内の細胞が発現する多数の内在転写制御因子の生体内の活性を測定します。詳しく見る代表メッセージ脳神経系発生発達の多様性は、ゲノムの個体差を基に、環境因子の影響が加わって生み出されると考えられます。そのような「個性創発」メカニズムを客観的・科学的に理解することを目指す本領域において、ヒトでは計測できないゲノム改変による脳活動・行動様式の変化を検証可能なモデル動物は重要な役割を担います。遺伝学の基盤が充実しているマウスに関しては、近年のゲノム編集技術の進展により、短期間で遺伝子改変個体を作製可能になりました。本課題では、最先端のCRISPR/Cas9システムを駆使して、以下の研究と支援を進めます。(1)社会性行動を促進的に制御することが知られるオキシトシンは、脳内に広く分布するオキシトシン受容体を介して、神経細胞の機能を修飾します。オキシトシン受容体遺伝子のイントロン配列内にある一塩基多型が、社会性行動の多様性と関連することが盛んに報告されていますが、その神経科学的メカニズムは謎のままです。(2)受精卵を用いたゲノム編集による遺伝子改変マウス作製は、従来のES細胞を用いる方法と比べると格段に速く・低コストです。前半の活動の中で、すでに5件以上の領域内研究課題に対して、マウスモデルを迅速に提供してきました。詳しく見る代表メッセージ人間のみならず,多くの動物種にもその行動には一貫した個体差,つまり「個性」が存在することが知られています。「氏か育ちか」という言葉に表現されるように,これまで「個性」を決める要因としては遺伝要因と環境要因に分けて検討されてきました。近年になって遺伝要因と環境要因がほぼ均一に保たれていても,動物の行動には一貫した個体差が生じることが報告されています。本公募班のこれまでの研究から,行動の「個性」を特徴づけるパラメータは同じ種の集団の中で連続的に分布するのではなく,離散的に分布する場合もあり,質的に異なる「個性」が生み出されている可能性も示されてきました。(あるいはないのか),ということはまだ十分に議論されていません。本公募研究では,生物がそのように個性を生みだすことの適応上の機能を理論的に検討します。詳しく見る代表メッセージ近年の非侵襲脳イメージング技術の発展により、ヒトの脳の「個性」と行動特性や心理的傾向との関係が明らかになりつつあります。脳活動の間接的な計測データであるため、現時点では、ヒトの「個性」の背後にある脳内基盤にアプローチすることは容易ではありません。(fMRI)という2つの脳イメージングデータに対して、潜在する脳活動成分を抽出するための機械学習法の高度化を行います。脳波については、約100ミリ秒で切り替わる典型的な空間パターンであるMicrostateから、個別の情報処理に対応する信号成分の抽出を試み、脳波-fMRI同時計測データを用いてその脳内基盤にアプローチします。fMRIについては、安静時やさまざまな課題実施時に共通する脳機能結合パターンを求める手法を拡張することで、状態に依存しない脳機能モジュール構造を抽出する手法を開発し、この共通基盤の解釈を試みます。詳しく見る代表メッセージ生後発達初期(幼児期~思春期)における親から受ける養育は、子供の「個性」創発に最も大きな影響を与える要因の一つと考えられています。親から受ける養育行動が、生後発達期における子供の脳神経回路や「個性」創発に与える影響についてはよくわかっていません。その理由の一つとして、生後発達期における「個性」創発のプロセスを経時的に観察する手法が確立されていないことが挙げられます。本研究では、個性創発のメカニズム解明のための新技術として、生後発達初期におけるニューロンの形態や活動を経時的に観察するイメージング法を開発します。イメージング法)方法の開発をおこないます。詳しく見る代表メッセージ生物脳の多様性を知るには、複雑な個体差を解析すべき変数として積極的に取り入れ、1つ1つの生体信号との関連を抽出していくような研究アプローチが必要です。これまでに私たちは、従来用いてきた大脳皮質の神経活動(脳波)計測法を多領域に拡張し、大脳皮質の広範な脳活動と、心電図や筋電図、呼吸リズムなどの末梢臓器活動を同時に記録する電気生理計測技術を開発してきました。本計測法を用いて、ラットにストレス刺激を与えると、末梢臓器の活動に不具合を生じる動物群(ストレス感受性群)と、そうでない群(ストレス非感受性群)に分かれます。したストレス応答の個体差は、ストレス負荷前における特定の脳領域間の活動度合いによって予測されることを示してきました。この知見をさらに進め、本研究では、ストレス応答の個体差を、ストレス記憶の想起頻度によって説明できるか、新しい仮説に取り組もうと考えています。多くの記憶研究から、獲得した記憶を神経回路に固定するには、同じ神経活動の繰り返し再生(反復)が必要であることが知られていますが、これはストレス応答時の記憶回路で何度も反復されることにもつながり、ストレス応答を増長する要因になるかもしれません。詳しく見る代表メッセージストレスに対する耐性は個体ごとに異なり、その個体差はげっ歯類などの実験動物においても認められます。近年では、慢性的なストレスを受けたマウスの中に、うつ様行動を示す個体と、ほとんど示さない個体が含まれ、両者の間には行動だけでなく神経活動レベルや遺伝子発現レベルの変化が認められることが明らかにされてきました。このストレス耐性の個体差は、慢性的なストレスを受けて初めて明らかになるため、ストレスを受ける以前の元々の脳機能の個体差がストレス耐性に及ぼす影響については不明な点が多く残されています。Tomography)と、活動した神経細胞を標識・可視化できる遺伝子改変マウスを用いて、様々な脳領域の神経活動に基づく脳機能の個体差情報を取得し、慢性ストレスを受けた後のうつ様行動の個体差との相関関係を解析します。ストレス耐性に寄与する脳領域や神経活動パターンの個体差を推定する解析法を確立し、ストレス応答における「個性」創発研究に貢献できる計測技術の構築を目指します。