作成した「急性及び慢性心不全の診断と治療ガイドライン2016」に言及。EF:HFmrEFミッドレンジ)が新たに加わったことを紹介した。「これまで、HFpEFをLVEF>40%、>45%、>50%といったカットオフ値を用いて予後を検討する様々な臨床試験が行われたが、結果はいずれもネガティブだった。LVEF40-49%を除外する、あるいはLVEF40-49%だけを対象とすると結果が異なる場合もあった」と安斉氏はこれまでの状況を説明する。そこで研究を活性化し、新たなエビデンス創出を目指してHFmrEFをHFpEFと分けて検証するために、今回、LVEFが「mid-range」の心不全(HFmrEF)を分けて設定することになったという。BNP>125pg/mLがHFrEF以外の診断基準に明記されることにもなった(表1)。HF(特にHFpEF)の早期ステージおよび利尿薬で治療している患者では、徴候が現れないかも知れない。BNP≧360pg/mL、3,445例、平均追跡期間3.3年)の結果を挙げる。同試験では、ミネラロコルチコイド受容体(MR)拮抗薬スピロノラクトン群の有意な予後改善効果を証明できなかった。症候性HFrEF患者に対する治療アルゴリズム(ESCガイドライン2016)とARNI続いて同氏は、同ガイドラインに記載されている「症候性HFrEF患者に対する治療アルゴリズム」を紹介した(図)。推奨」の表も掲載されている。よる心室性不整脈から回復した患者で、良好な機能状態で1年以上の生存が期待できる患者」としている。いずれも推奨クラスは最高度のIで、エビデンスレベルは拡張型心筋症以外は最高度のAとなっている(拡張型心筋症のエビデンスレベルはB)。我が国での心不全患者におけるICDによる心臓突然死の二次予防と一次予防について安斉氏に現状の紹介と考察をお願いし、次のような回答を得た。「日本におけるICDによる心臓突然死の二次予防に関しては、基本的にESCと同様である。一次予防に関しては、OMTにもかかわらず、左室駆出率≦35%で非持続性心室頻拍を認める場合には、ICDの適応が考慮される。心臓再同期療法が実施される場合には、ICD機能を併せ持つCRT-Dが選択される。心臓突然死よりも心不全死のリスクが高い重症心不全においては、ICDによって十分な費用対効果、生活の質改善効果を得ることは難しい可能性がある。実際に、心不全終末期においては、ICDの機能を停止させることもあり、心機能低下例に対して一律にICDを植え込むことは控えるべきと考えられる。推奨クラスIは緑色、推奨クラスIIaは黄色で示されている。HFrEFに対してはまずACE阻害薬とβ遮断薬を導入し、可能な限り最大量まで増量する。それでも症状が残存しLVEF≦35%の場合はMR拮抗薬を追加し、やはり可能な限り最大量まで増量する。inhibitor(アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬:ARNI)に変更する。同試験では、75歳以上の高齢者ではLCZ696群において、エナラプリル群よりも症候性の血圧低下の頻度が有意に多かったことから、同ガイドラインでは高齢者では血圧低下に注意すること、ACE阻害薬とARNIの併用により血管浮腫の合併症が高率に発生する危険性があるため両者の併用は禁忌としている。従って、ACE阻害薬から切り替える際には、ACE阻害薬をARNI開始36時間前までに中止すべきことなども記載されている。LCZ696は2015年7月、商品名Entresto®として米国食品医薬品局(FDA)によりHFrEFに対し承認を受けた(本邦未承認)。ARNIはHFpEFに対する有効性にも期待ARNIはHFrEFだけでなくHFpEFに対する有効性も示されている。BNPの変化は、LCZ696群で対照群(バルサルタン群)より有意に低下した。「糖尿病患者では、糖尿病性心筋症などのように、しばしば拡張障害を主体とした心不全が生じるのでARNIの良い適応になるかもしれない」と安斉氏は指摘する。HFrEFとHFpEFにおける心不全発症形式の違い同氏はHFpEFにおける「心筋不全と心筋リモデリング」についても紹介した。Species:活性酸素種)が発生する。ROSは血管内皮に作用して一酸化窒素(NO)産生低下をもたらす。G:PKG)活性も低下させる。PKGは心筋肥大抑制的に働いているので、PKG活性低下により心肥大が助長されHFpEFが生じると考えられている。「HFrEFは心筋細胞に病変(心筋不全/心筋リモデリング)が生じる心不全であるのに対し、HFpEFはまず血管内皮に病変が生じる心不全ではないか」と同氏はみている。Pathwayが障害されていることも分かっている。pGC)を活性化させ、cGMP低下に対して代償的に働かせることができる。進行中の大規模臨床試験PARAGON-HF試験では、HFpEF(NYHA心機能分類II~IV、LVEF≧45%、約4,600例)を対象にLCZ696群とバルサルタン群の予後(心血管死+心不全による入院)へ及ぼす効果が比較されている。2019年に終了予定。ナトリウム利尿ペプチドから合成された新規心不全治療薬(センデリチド、ウラリチド)安斉氏によれば、ネプリライシン阻害薬が心不全治療薬として評価されるに伴い、ナトリウム利尿ペプチドに再び注目が集まっているという。結合し、細胞外マトリクス産生も抑制する。CD-NP)が作成された。「センデリチド静注はHFpEFに対して有効ではないかと期待されている」(安斉氏)。ナトリウム利尿ペプチド誘導体ウラリチド(Ularitide)も様々な臨床試験が行われている。ウラリチドはヒトの尿からUrodilatinとして単離されたもので、血中には存在せず、遠位尿細管で産生されパラクライン的に集合管に作用する。集合管のNPR-Aに結合し、強力なナトリウム利尿作用を有する。安斉氏によればウラリチドは、急性心不全に対する有効性が期待される薬剤だという。よる入院患者2,157例)では、従来治療に加える形でウラリチド(48時間静注)群とプラセボ群との間で、6、24、48時間後の症状の変化などを段階評価し、予後も評価した。2011)、TRUE-AHFでは初期アセスメント後早期(12時間以内)に無作為化し治療を開始している。NO-sGC-cGMP系を標的とした新規心不全治療薬(リオシグアト、ベリシグアト)HFpEFの箇所でNO-sGC-cGMP系を標的とした心不全治療について触れたが、直接、可溶型グアニル酸シクラーゼ(sGC)を活性化させるsGC刺激薬も心不全治療薬としての臨床試験が進んできた。認可されているリオシグアト(Riociguat)を使って肺高血圧症に由来する左室収縮不全(LVEF≦40%、平均肺動脈圧≧25mmHg、201例)を対象に行われたLEPHT試験(第IIb相試験)において、高用量(2mgを1日3回)群では16週後の平均肺動脈圧はベースラインより有意に減少したが、プラセボ群との比較では有意差はなかった(P=0.10)。「リオシグアトに関しては、心不全治療薬としての血行動態上の有効な作用が確認されている」と安斉氏。使ったSOCRATES-REDUCED試験も行われた。同試験(第II相試験)の対象は慢性心不全の悪化を伴うLVEF<45%の患者456例(日本を含むアジア人77例)。BNPのベースラインからの変化。BNPの有意な低下を認めた。有害事象に差はなく忍容性は良好だった。遺伝子組み換え型ヒトリラキシン-2)である。リラキシンは妊娠期に卵巣、子宮、胎盤などから分泌されるホルモンで子宮弛緩作用を有する。示すが、「これはNOを介する効果と考えられており治療法として期待が集まっている」(安斉氏)。VASにより自己評価)の曲線下面積(AUC)を有意に改善した。「セレラキシンは急性心不全の症状を取る上で非常に有効と考えられる」と安斉氏。実際、もう1つの主要評価項目である6時間後、12時間後、24時間後の呼吸困難の症状の著明な改善+中等度の改善(Likert尺度による自己評価)は、いずれもプラセボ群と有意差はないもののセレラキシン群で高い傾向を認めた。