(ESMO)年次総会で報告された。Hussain氏で、多国間ランダム化非盲検、第3相PROfound試験(NCT02987543)の結果に基づき、研究グループを代表して試験結果を報告した。がん(mCRPC)患者における、オラパリブ対エンザルタミドまたはオラパリブ対アビラテロン+プレドニゾンの投与について調査した。新規ホルモン療法(例えば、エンザルタミド、アビラテロン+プレドニゾン)を用いた前治療にも、がんが進行した患者を試験対象とした。患者は、DNA相同組換え修復(HRR)遺伝子変異の状態に基づいて2つのコホートに割り付けられた。CDx次世代シーケンシング(NGS)検査に基づき、試験中のクリニカルトライアル・アッセイ(CTA)を用いて、腫瘍組織の適格なDNA相同組換え修復(HRR)遺伝子変異を集中的かつ前向きに特定した。コホートAを、BRCA1、BRCA2、またはATMの遺伝子変異を有する患者で構成した。これらが当時最も特徴的でよく見られる遺伝子変異であったため、このコホートを主要評価項目に使用した。コホートBは、同様に設計したが、探索的なものとし、BRIP1、BARD1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D、またはRAD54Lなどの12のDNA相同組換え修復(HRR)遺伝子の変異のいずれかを有する患者を対象とした。前向きの組織検査に基づいてDNA相同組換え修復(HRR)遺伝子変異のスクリーニングを受けた男性患者4,425人のうち、245人がコホートAに含まれ、142人がコホートBに含まれた。注目すべきは、全患者の65.6%が過去にタキサン療法を受けたことがある点である。mgのプレドニゾンの、医師が選択したホルモン療法群に、2:1に無作為に割り付けた。(BICR)により評価し、層別ログランク検定によって解析した。コホートAおよびBで医師が選択したホルモン療法に割り付けられ、BICRによりがんの進行が認められた患者のうち、それぞれ80.6%および84.6%がオラパリブ治療に移行した。BRCA1、BRCA2、またはATMの遺伝子変異を有する患者コホートで、オラパリブに医師が選択したホルモン療法を上回る利益コホートAでの評価により、主要評価項目が達成された。患者のrPFS中央値は、オラパリブでは7.39カ月であったのに対し、医師が選択したエンザルタミドまたはアビラテロン+プレドニゾンのいずれかでは3.55カ月であった(ハザード比[HR]0.34、95%信頼区間[CI]0.25-0.47、p<0.0001)。評価可能な患者でBICRにより確認された奏効率(ORR)は、それぞれ33.3%対2.3%であった(オッズ比[OR]20.86、95%信頼区間[CI]4.18-379.18、p<0.0001)。Form(BPI-SF)の最悪の疼痛[項目3]およびオピオイド使用に基づく)までの時間に、統計学的に有意かつ臨床的に意味のある遅延が認められた(ハザード比[HR]0.44、95%信頼区間[CI]0.22-0.91、p=0.0192、中央値未到達対9.92か月)。中間解析でのコホートAの全生存期間(OS)中央値は、オラパリブでは18.50カ月であったのに対し、医師が選択したホルモン療法では15.11カ月であった(ハザード比[HR]0.64、95%信頼区間[CI]0.43-0.97、p=0.0173)。全集団(コホートAおよびB)では、256人の男性患者にオラパリブを投与し、131人の患者に医師が選択したエンザルタミドまたはアビラテロン+プレドニゾンを投与した。rPFS中央値は、オラパリブでは5.82カ月であったのに対し、医師が選択したホルモン療法では3.52カ月、ハザード比[HR]は0.49であった(95%信頼区間[CI]0.38-0.63、p<0.0001)。12カ月PFS率は、オラパリブでは22.13%であったのに対し、医師が選択したホルモン療法では13.47%であった。各コホートで確認された奏効率(ORR)は、4.5%対21.7%であった(オッズ比[OR]5.93、95%信頼区間[CI]2.01-25.40、名目上のp値0.0006)。疼痛増悪までの時間の中央値は、全集団のいずれの群でも到達していなかった(NR)。全集団の中間解析でのOS中央値は、オラパリブ対医師が選択したホルモン療法でそれぞれ14.26カ月対17.51カ月であった(ハザード比[HR]0.67、95%信頼区間[CI]0.49-0.93、名目上のp値0.0063)。有害事象(AE)は、オラパリブで医師が選択したホルモン療法よりも頻度が高かった。頻度の高い報告されたAEは、貧血(46.1%対15.4%)、悪心(41.4%対19.2%)、疲労と無力症(41.0%対32.3%)、食欲減退(30.1%対17.7%)であった。AEによる患者の治療中止が、オラパリブでは16.4%であったのに対し、エンザルタミドまたはアビラテロン+プレドニゾンでは8.5%であった。注目すべきは、治療期間中央値がオラパリブ群の患者では7.4カ月で、医師が選択したホルモン療法群の3.9か月よりも長かった点である。がん(mCRPC)男性患者の腫瘍組織のDNA相同組換え修復(HRR)遺伝子変異の集中的かつ前向きな検出で実施された最大のデータセットである。(ESMO)の年次総会のポスターディスカッション・セッションで発表した。がん(mCRPC)患者の患者数を判断し、試験治療の対象患者を前向きに選択するために、組織標本の適格なDNA相同組換え修復(HRR)遺伝所突然変異について患者をスクリーニングした。NGS検査に基づいて、試験中のクリニカルトライアルアッセイ(CTA)を用いて、15の事前に指定したHRR遺伝子で有害または有害であることが疑われる遺伝子変異(「適格な遺伝子変異」)を特定した。データ、遺伝的がんリスクの関与、PARP阻害に対する感受性の前臨床エビデンス、固形がん種全体での患者数、およびPARP阻害薬に対する臨床的耐性を示した患者の腫瘍の遺伝子機能を回復する遺伝子復帰イベントに基づいて選択した。組織サンプルは臨床的に不均一であった。原発または転移腫瘍組織の保存または新鮮生検組織を許容した。適格要件を満たし、適格な遺伝子変異を有する患者を、2つの試験コホートのうちの1つに無作為に割り付けた。スクリーニングを受けた男性のうち4,047患者に検査サンプルがあり、そのうちの2,792患者(69%)でシーケンシングに成功し、バイオマーカー状態を得た。スクリーニングを受けた患者のサンプルは主に保存組織に由来した(89.9%)。保存サンプルの大部分(79.7%)が原発腫瘍由来で、10.1%が転移組織由来であった。HRR遺伝子変異のさらなる高率発生が、保存組織(転移組織サンプルでは33.2%対原発組織サンプルでは27.1%)および新規採取組織(それぞれ29.5%対28.9%)に由来する転移腫瘍組織で認められ、同様の傾向がランダム化群でも観察された。適格なHRR遺伝子変異が778患者(27.9%)で検出され、他の試験と一致していた。コホートAに含まれる遺伝子間でのHRR遺伝子変異の発生率が17.1%であった。BRCA2の遺伝子変異が最もよく見られ、スクリーニングを受けた患者の8.7%、続いてCDK12(6.3%)およびATM(5.9%)が検出された。1つ以上の遺伝子において同時発生している適格なHRR遺伝子変異が59患者(7.6%)から検出され、BRCA2が最も頻繁で30患者から検出され、CDK12が24患者、ATMが13患者から検出された。Efstathiou氏は、本試験が真に診療を変える試験で、満たされていなかったニーズに対処しているという点で真に「診療を変える」と定義されるべき試験結果の要件を満たしており、試験群を「標準」診療と比較する試験デザイン、臨床的に有意義で肯定的な結果、再現可能な結果、および地域社会で利用可能な診療を有していると述べた。試験報告は、前立腺がんの分子標的療法時代の開始を意味する。よる安全な診療には教育へのアクセスが必要である。がん(mCRPC)患者において、医師が選択したエンザルタミドまたはアビラテロン+プレドニゾンのいずれかと比較して、画像上の無増悪生存(rPFS)および奏効率(ORR)が有意に改善されたことを示した。コホートAと全集団の両方で、最初に医師が選択したホルモン療法で治療した患者の大部分がクロスオーバーしていたにもかかわらず、OSの良好な傾向が観察された。オラパリブは、一般的で通常管理可能な副作用プロファイルを示していた。がん(mCRPC)患者の分子標的治療を評価する、初めての肯定的な第3相バイオマーカー選択試験である。PROfound試験のバイオマーカー解析は、前立腺がん患者を対象に実施された、HRR遺伝子変異の集中的な組織検査に関する、これまでで最大の前向き試験である。標的設定可能なHRR遺伝子変異は、BRCA2で最も頻繁に発生し、その後にATMおよびCDK12が続いた。HRR遺伝子変異と患者の臨床背景や人口統計学的特性との関連性を判断するには、さらなる解析が必要である。がん(mCRPC)患者のかなりの割合が組織検査により特定できる可能性があることを確認している。Dohme(MSD)社による資金提供を受けた。当サイトの記事は情報提供を目的としてボランティアで翻訳・監修されています。翻訳の記事内容や治療を推奨または保証するものではありません。『がん治療後の生活』冊子もっとみる翻訳協力者の募集ボランティア翻訳者・監修者および有償翻訳者を募集しています。申込受付中メルマガ登録2週間に一度、米国国立がん研究所(NCI)などの最新がん情報をまとめてお届けします。配信は「まぐまぐ」を利用しています。医学/社会的トピックページを表示できません。このサイトは、最新のブラウザでご覧ください。