Achievements肥満症治療に食事療法と運動療法は欠かせないが、患者のアドヒアランスが低いことが課題である。食餌療法を必要とする患者のアドヒアランスを下げる要因の一つが糖質である。糖質は、高嗜好性かつ行動強化力が高く、肥満症患者の多くの特徴であるエネルギーの過剰摂取や間食の習慣化などの食行動の乱れを引き起こす。そこで、糖質嗜好性メカニズムの解明をとおし、患者が遵守できる食事療法の開発につなげることを目指す。長寿遺伝子SIRT1は、カロリー制限という食餌療法の健康長寿効果を担う分子の一つである。おけるSIRT1の役割を解明してきた。他方、食嗜好における役割は未解明である。そこで本研究では、SIRT1による食嗜好制御に着目し、中枢性のSIRT1によるショ糖嗜好性の制御機構を検討した。これまでに視床下部室傍核で合成されたOXTは、HSD嗜好性を抑制することが報告されている。HSD摂取時に肝臓から分泌されたFGF21は、受容体が存在する視床下部室傍核に作用しHSD摂取を抑制することも報告されている。本研究では以下の点を明らかにした。(1)SIRT1は、視床下部でOxt発現を促進し、OXTRを介してHSD嗜好性を抑制する。(2)SIRT1は、Oxtプロモーターの-2.4kb~-2.1kbの新規制御領域を介してOxtの発現を促進する。(3)FGF21は、Oxtの発現を促進する。(4)SIRT1は、FGF21受容体を構成するβ-Klothoの発現を促進する。(5)SIRT1のOxt発現増加作用には、NRF2が必要である。以上より、中枢のSIRT1はFGF21-NRF2-OXTシグナルを介して、ショ糖嗜好性を抑制する。