B型肝炎およびC型肝炎とHIVの検査。末梢性リンパ節腫大が認められなければ、通常コンピュータ断層撮影(CT)は不要である;検査時に広範なリンパ節腫大が認められれば、後腹膜リンパ節腫大の検査を早急に実施すべきである。骨髄穿刺および骨髄生検は通常、不要である。この疾患では、血液中のリンパ球数が通常5,000/mm3以上あり、特徴的な免疫表現型(CD5陽性およびCD23陽性のB細胞)を示す。末梢血中の単クローン性B-CLL様細胞を検出する分析感度が向上したのに伴い、研究者は、40歳を超える成人の3%および60歳を超える成人の6%に単クローン性B細胞リンパ球増加症を検出している。いった早期の検出および診断は、このグループの生存改善を誤って示唆し、生涯診断されないままであったであろう一部の患者を不必要に心配させるか、あるいは治療に帰着させるという、過剰診断または偽疾患として文献に知られる状況となりうる。[10]細胞表面マーカーの検査によって、この他の疾患とは区別できる。CLLのリンパ球は、T細胞抗原CD5とB細胞抗原CD19およびCD20とを同時に発現している。この同時発現は、この他の疾患ではマントル細胞リンパ腫にみられるのみである。CLLのB細胞は、(正常な末梢血B細胞と比較して)膜表面免疫グロブリンと一本のL鎖(κまたはλ)の発現量が比較的低い。CLLは、特徴的なクローン集団を示す形態学的特徴および免疫表現型の特徴と相まったリンパ球絶対数の増加および/または骨髄浸潤によって診断される。データベース分析で診断前77ヵ月以内に末梢血が得られる場合、CLLの診断を受けたほぼすべての患者で診断前のB細胞クローンが同定された。[13]形態学的にCLLを示す症例の約1%は、T細胞マーカー(CD4およびCD7)を発現し、そのT細胞受容体遺伝子の再構成がクローン性に認められる。このような患者では皮膚病変が高い頻度でみられ、リンパ球の形態がさらに変わりやすいほか、化学療法およびB細胞受容体阻害薬に対して最小限の反応しか認められず、生存期間中央値(13ヵ月)が短くなる。109/L未満で、リンパ節腫大または脾腫の徴候は認められないものと定義される。ほとんどの症例がCLLの免疫表現型を有する。109/L以下)が顕性のCLLに進行することはまれであるが、より多い場合は1年当たり2%未満の割合で症候性のCLLに進行しうる。900人を超える患者を対象に中央値で5~7年間プロスペクティブに追跡した2件の選択的シリーズにおいて、化学療法が必要な顕性のCLLが7%の患者に発生した。[16]有毛細胞白血病。(詳しい情報については、有毛細胞白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)ワルデンシュトレームマクログロブリン血症。ワルデンシュトレームマクログロブリン血症は、免疫グロブリンMの増加によるマクログロブリン血症に随伴する過粘稠度症候群を除いて、CLLとほぼ同じ自然史をたどり、治療選択肢もほぼ同じである。(詳しい情報については、成人非ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)前リンパ球性白血病(PLL)はまれな形態のリンパ球性白血病であり、CD19、CD20、ならびに膜表面免疫グロブリン陽性かつCD5陰性という典型的な表現型をもつ前リンパ球が血中に過剰にみられるという特徴を示す。このような患者には脾腫が認められ、低用量から高用量までのいずれの用量の化学療法にも反応しにくい。novoのB細胞PLL患者に対して活性のある薬物(60%の完全寛解率)のようである。[証拠レベル:3iiiDiv]以前の化学療法(通常、ペントスタチンまたはクラドリビン)の失敗後、抗CD52ヒト化モノクローナル抗体であるアレムツズマブを、T細胞PLLの患者76人に使用したところ、奏効率は51%(95%信頼区間、40%-63%)で、進行までの期間中央値は4.5ヵ月(範囲、0.1~45.4ヵ月)であった。[証拠レベル:3iiiDiv]これらの奏効率は、別の研究者によって確認されている。前リンパ球系病態転化を示すCLL患者は、典型的なCLL表現型を維持しており、PLL患者よりも予後不良である。大型顆粒リンパ球(LGL)白血病は、NK細胞の免疫表現型(CD2、CD16、およびCD56)またはT細胞の免疫表現型(CD2、CD3、およびCD8)をもつリンパ球増加症で特徴付けられる。このような患者には好中球減少症および関節リウマチの病歴がみられる。自然史は緩慢な経過を示し、しばしば貧血および脾腫で特徴付けられる。この状態は、フェルティ症候群の臨床的範囲に入るようである。T細胞LGL白血病患者のほぼ50%にみられる特徴的な遺伝学的所見として、STAT3遺伝子における変異が含まれる。治療には、低用量の経口シクロホスファミドまたはメトトレキサート、シクロスポリン、および重度の好中球減少の間に罹った細菌感染の治療が含まれる。予後マーカーは、臨床試験において患者を層別化して、治療の必要性を評価し、治療の種類を選択する一助となる。臨床的転帰の予測に有用である予後因子には、細胞遺伝学的サブグループ、免疫グロブリンの変異状態、およびCD38免疫表現型が挙げられる。[38]予後マーカーには以下のものがある:IgHV変異。この領域におけるかなりの数の突然変異の所見は、20~25年を超える生存期間中央値と関連する。この突然変異の非存在は8~10年の生存期間中央値と関連する。レトロスペクティブ研究およびプロスペクティブ研究においてFISHでの染色体異常は予後と関連し、時の経過とともにクローン性増殖が認められている。以下の染色体異常が報告されている:13q欠失は予後良好マーカーである(あるプロスペクティブ研究において全生存[OS]期間中央値17年)。[42]12トリソミーおよび11q欠失は予後不良である(あるプロスペクティブ研究においてOS期間中央値9~11年)。[42]17p欠失は、TP53変異、および標準治療法の選択肢に対する不良な奏効率および短い奏効期間と関連している。17p欠失は最も予後不良である(1件のプロスペクティブ試験においてOS期間中央値7年)。kDa)の陰性が同時にみられる場合は予後不良であった。[37]こうした知見から、これらの予後マーカーの組み合わせを検証するプロスペクティブ試験の必要性が強調されている。[45]CD38免疫表現型。CD38陽性(30%超)はより不良な予後と相関するが、IgHVの変異状態を予後に対するゴールドスタンダードとして使用した場合に偽陽性率は30%、偽陰性率は50%である。その他の予後因子は以下の通りである:貧血および血小板減少。予後不良につながらない。CLLは主に中年者および高齢者に発症し、その後の数十年間の予後は不良である。(詳しい情報については、本要約のRai病期分類およびBinet分類のセクションを参照のこと。)ポジトロン放射断層撮影(PET)-CTスキャンの結果。(6ヵ月以内のベースライン体重の10%超)、または急速に増殖するリンパ節がみられる状況でのみ使用すべきであるが、それはこれらの所見がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫への組織学的変化(いわゆるリヒター転化)を予告する場合があるためである。value)(SUVmax)が5以上であった。これらの患者の80%が組織学的に侵攻性のCLLまたはリヒター症候群を有し、これらの疾患実体はどちらも一様に予後不良であった。SUVmaxが10以上の場合の5年OS率はわずか30%であった。[49]リンパ球の倍加時間。1年未満での白血球数の倍加は予後不良を意味する。[50]β2-ミクログロブリン。高いレベルは予後不良を意味する。ホジキンリンパ腫(通常はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫)を発症する患者は、予後不良である。[52]微小残存病変(MRD)の除去。強力なレジメンにより奏効率を改善することで、MRDの除去を最大限にしている。493人の患者を対象とした1件のプロスペクティブ試験において、多変量解析によるとMRDの除去はOSの独立した予測因子であった。プロスペクティブ・ランダム化試験で生存の改善は示されていない。再燃以降も同一療法群のいずれかにランダムに割り付けて、主要エンドポイントとしてOSを検討することである。[55]他の悪性腫瘍。CLL患者はまた他の悪性腫瘍のリスクが治療前でも高い。Results(SEER)データベースのほぼ200万人のがん患者を対象にした集団ベースの解析が実施された。0.005)ことが示唆された。del17pまたはTP53変異、あるいはその両方)に基づいて4つの予後サブグループが特定された。治療を完了した後の患者の監視では、CTスキャンの役割はきわめて限られている;ドイツCLL研究グループによる3件のプロスペクティブ試験では、CTキャンまたは超音波検査により再燃治療の意思決定を行った患者は、176人中わずか2人であった。慢性リンパ性白血病(CLL)には標準的な病期分類はない。Rai病期分類(表1)とBinet分類(表2)を以下に示す。米国国立がん研究所(NCI)後援のワーキンググループは、今後のCLLの臨床試験に用いられる適格性、反応および毒性作用に関する判定基準の公式化標準化ガイドラインを作成している。血小板減少はみられない。リンパ節腫大を伴うリンパ球絶対数の増加がみられ、肝脾腫、貧血、または血小板減少はみられない。リンパ節腫大を伴うまたは伴わず、肝腫または脾腫のいずれかを伴うリンパ球絶対数の増加。100,000/mm3)。貧血も血小板減少も認められず、リンパ系浸潤領域が3ヵ所未満である(Rai分類では0期、I期、およびII期)。貧血も血小板減少も認められず、リンパ系浸潤領域が3ヵ所以上である(Rai分類ではI期およびII期)。リンパ節腫大領域の数に関係なく貧血および/または血小板減少が認められる(Rai分類ではIII期およびIV期)。Binet分類には、骨髄機能不全を伴うCLLに関与するリンパ組織の数が組み込まれている。その主要な利点は、Rai病期分類において認識されているよりも良好な予後をもつ、この疾患の主脾臓型を認識することと、貧血あるいは血小板減少の存在は同等な予後を示しそれらにより病期を分けるメリットがないことを認識することにある。いずれの分類でも細胞減少の原因については免疫性であるか非免疫性であるかの区別はしていない。広範囲の骨髄浸潤および産生障害によって血小板減少または貧血、あるいはその両方を来した患者(Rai分類ではIII/IV期、Binet分類ではC期)は、免疫性の細胞減少を来した患者よりも予後不良である。[4]CLL国際ワークショップでは、次のようなRai分類とBinet分類を統合することが推奨されている:A(0)、A(I)、A(II);B(I)、B(II);およびC(III)、C(IV)。NCI主催のワーキンググループは、臨床試験および一般診療の場の両者におけるCLLの診断と治療法のガイドラインを発表した。このような分類を用いることによって、臨床結果の比較および治療ガイドラインの確立が可能になる。慢性リンパ性白血病(CLL)の治療は、疾患の臨床像に基づいて個別に対応する必要がある。この疾患は、一般に治癒が得られず、高齢者に発生し、さらにしばしば緩徐に進行するため、保存的方法で最もよく治療される。[2]1970年代から1990年代に収集されたデータによる以前の試験では、全患者に対する生存期間中央値は8~12年であった。B細胞受容体阻害薬の導入およびBCL2の標的化により、全患者に対する生存期間中央値は10年以上の追跡で到達していない。ベネトクラクスなどのBCL2標的薬。モノクローナル抗体抗(例、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ)。アルキル化剤(例、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド)。レナリドミドなどの免疫調節薬。無症候の患者には、疾患が進行して症状が現れるまで治療を延期することもある。進行速度は患者によって異なり、長期間安定していて、ときには自然に退縮する場合もあることから、臨床経過を監視するために頻繁に注意深く観察する必要がある。situハイブリダイゼーション(FISH)解析で17p欠失(またはTP53変異)が認められる無症候の患者でも注意深い経過観察で追跡可能な場合があるが、急速な進行を回避するために頻繁な監視が必要であろう。ランダム化試験の1件のメタアナリシスでは、早期疾患の患者に対する待機療法と比較した即時療法に生存便益は示されなかった。[証拠レベル:1iiA]進行性CLLの患者には、ほとんどの場合、治療で治癒は得られない。同種幹細胞移植で治療された特定の患者は長期(ときに20年を超える)の無病生存(DFS)を達成している。長期のDFSはまた、IgHV過剰変異が認められ、FCRレジメン(フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブ)を受けた年齢の低い患者(60歳未満)でも示されている。[2]IgHV遺伝子変異。FISH解析または細胞遺伝学的検査により検出される染色体異常。β2-ミクログロブリン。進行したCLLにおける感染性の合併症は、1つには、低γグロブリン血症を来した結果、細菌性またはウイルス性の病原体に対して液性免疫による防御機構が働かないためである。帯状疱疹はこのような患者によくみられるウイルス感染であるが、ニューモシスティス-カリニおよびカンジダ-アルビカンスによる感染症も発症することがある。このような患者が長期生存するには、感染症の早期認識と適切な治療の開始が決め手となる。CLLで低γグロブリン血症の患者を対象として静脈注射用免疫グロブリン(400mg/kgを3週間ごとに1年間投与)を投与したランダム化研究では、細菌感染が有意に減少し、研究期間中の初回感染の発症が有意に遅延した。生存期間に対する効果は認めらない。免疫グロブリンをルーチンに長期間静脈内投与するには費用がかかり、(1年以上の)長期的な有益性は証明されていない。/または血小板減少症が発症することがある。初期療法には、アルキル化剤を併用または併用しないコルチコステロイドが含まれる(フルダラビンは溶血性貧血を悪化させることがある)。患者は赤血球または血小板の輸血を首尾よく受けることが難しい場合があるため、できれば骨髄抑制を来す化学療法を実施する前に、コルチコステロイドを投与して自己免疫性の破壊を制御することがしばしば必要である。代替の治療法としては、高用量免疫グロブリン、リツキシマブ、シクロスポリン、アザチオプリン、脾臓摘出術および脾に対する低線量放射線療法が挙げられる。腫瘍崩壊症候群は、巨大病変を有する患者に化学療法を実施した場合にみられるまれな合併症(患者300人中1人にみられる)である。[20]患者のごく一部には、このほか二次性の悪性腫瘍および治療誘発性の急性白血病が発症する。CLLがびまん性大細胞リンパ腫(リヒター症候群)に転化すると予後不良になり、患者の20%は積極的な多剤併用化学療法により5年以上生存するが、生存期間中央値は1年未満である。(詳しい情報については、成人非ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。以下の一般的原則は、利用可能な治療法の選択肢に対する順序を提供しうる:多くの治療法の選択肢があるにもかかわらず、臨床試験の枠外では、無症候性または症状があってもわずかなCLL患者に対して経過観察がしばしば行われている。患者が深刻な血球減少症となった時点、または巨大なリンパ節腫大や消耗性の症状を伴うなど、生活の質にかなりの影響を及ぼすほどの症状となった時点で治療がしばしば開始される。移植以外では治癒可能な治療法が見いだされていないため、治療の最初の目標は、最大限の効果(全生存の改善による)が得られるようにすると同時に、短期および長期の全体的な毒性を最も小さくすることである。新たな生物学的薬剤のうち、新たにCLLと診断され治療を要する患者における第一選択の使用に対してイブルチニブおよびベネトクラクスが米国食品医薬品局(FDA)により承認されている。予後不良因子(特に17p欠失およびTP53変異)を有する患者では、イブルチニブまたはベネトクラクスを検討すべきである。フルダラビン、ベンダムスチン、シクロホスファミド、クロラムブシルなどの標準の化学療法薬はゲノムに対して変異性損傷を与え、再燃時により侵攻性で難治性の表現型で現れることがあるとともに、二次悪性腫瘍を引き起こすこともある。IgHV過剰変異が認められる比較的年齢の低い患者(60歳未満)におけるFCRレジメンの使用で長期のDFS(10年以上)が得られうる。[14]アルキル化剤およびプリンアナログを回避することで、これらの薬物を用いた治療後にみられる長期の細胞減少症に加え、再発性で長期にわたり持続し、ときに致死性となる感染症も予防できる。可能であれば、前もって化学療法薬を回避することは、CLLに対する治療順序の新たなパラダイムである。併存疾患を有する比較的年齢の高い患者は、新たな生物学的薬剤(イブルチニブまたはベネトクラクスなど)、モノクローナル抗体療法単独(高用量リツキシマブなど)、またはリツキシマブと併用する標準の化学療法薬の投与量変更に対する忍容性が高い可能性がある。比較的年齢の高い(65歳超)患者では、リツキシマブとベンダムスチンの併用(BRレジメン)は、FCRレジメンよりも有害事象が少なく、転帰が良好であった。慢性リンパ性白血病(CLL)で、無症候性または症状があってもわずかな患者に対する治療法の選択肢には、以下のものがある:経過観察。[証拠レベル:1iiA](詳しい情報については、本要約の経過観察のセクションを参照のこと。)多くの治療法の選択肢があるにもかかわらず、予後不良な所見が認められる状況においてでさえ、無症候性または症状があってもわずかな患者には経過観察を検討すべきである。患者が深刻な血球減少症となった時点、または生活の質に悪影響を及ぼすほどの症状となった時点で治療が開始される。治療成績の改善を確立するには、観察または注意深い経過観察を断念する前に無症候性の患者において新たな生物学的治療を用いる臨床試験が必要である。最新の臨床試験NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。109/Lが長期間安定したままになる場合がある;このことで自動的に治療介入が必要になるわけではない)。109/L未満の血小板数のカットオフ値が治療に対する適応とみなされる。巨大な(すなわち、左肋骨縁下方に6cm以上)、進行性の、または症候性の脾腫。巨大なリンパ節(すなわち、最大径が10cm以上)、進行性の、または症候性のリンパ節腫大。2ヵ月間で50%以上増加する進行性のリンパ球増加症、またはリンパ球の倍加時間(LDT)が6ヵ月未満。109/L未満の患者は、LDTを決定するためにより長期の観察期間を要する場合がある。CLL以外のリンパ球増加症の一因となる因子(例、感染症またはステロイドの投与)を除外すべきである。疾患関連症状は以下のいずれかで定義される:過去6ヵ月以内の10%以上の意図しない体重減少。Groupのパフォーマンススケールが2以上、仕事ができない、または通常の活動を行えない)。感染の証拠なしに2週間以上持続する100.5°Fまたは38.0°C以上の発熱。感染の証拠なしに少なくとも1ヵ月以上持続する寝汗。併存疾患を有する比較的年齢の高い患者は、新たな生物学的薬剤(イブルチニブまたはベネトクラクスなど)、モノクローナル抗体療法単独(高用量リツキシマブなど)、またはリツキシマブと併用する標準の化学療法薬の投与量変更に対する忍容性が高い可能性がある。リツキシマブ(FCRレジメン)よりも有害事象が少なく、転帰が良好であった。[2]前述のように、症候性または進行性CLLに対しては複数の初期治療選択肢があるが、ほとんどはランダム化試験で比較されていない。(詳しい情報については、本要約のCLLに対する治療の記述のセクションを参照のこと。)症候性または進行性CLLを有する患者に対する治療法の選択肢には以下のものがある:経過観察。