×この技術を簡単クリック査定この機能をご利用いただくには、会員登録(無料)が必要です。出願した特許の牽制数、引用された数などを知る事ができます。気になる技術や特許をブックマークしておけば、いつでも後から読むことができます。後で印刷するために、公報をPDFでダウンロードできます。会員登録してastamuseを使えば、もっと簡単に便利にお使いいただけます。会員登録(無料)「astamuse」は世界中の挑戦したい社会課題に挑戦し、未来を創る人のプラットフォームです。点頭てんかん関連する未来課題-重要な関連分野-※この項目の情報は公開日時点(2018年8月16日)のものです。神経疾患の治療および/または予防に使用するためのCSF−1R活性の阻害剤、ならびに神経疾患の新規な治療方法に関する。てんかん、てんかん発作および発作障害および痙攣である。その発生率には、小児期および青年期のピークと2つ目の60歳以上のより顕著なピークの2つのピークがある。2005;12:245〜53)。全世界の年間の新規てんかん症例の数は、10万人当たり24〜53症例に及ぶ。2005;12:245〜53)。てんかんは、発作を特徴とする多様な一連の慢性神経障害を含むと考えられている。これらの発作は再発性および非刺激誘発性であり得る、または将来の発作の機会を増加させる脳の変化と合わせて単一発作を構成し得る。てんかん発作は、典型的には、脳における異常な、過剰なまたは過同期性(hypersynchronous)の神経活動に起因する。てんかんは、世界人口において約1%の有病率を有する最も一般的な神経疾患の1つである。社会的結果を特徴とする脳の障害である」(Fisherら、2014)。てんかんの原因に関する知識は、全ゲノムシーケンシング技術の出現およびヒトゲノムの理解の増大から急速に進化している。現在、発作の発生およびてんかんの進行に関与する脳回路および構造の前例のない理解を可能にしている。最後に、脳波記録法(EEG)またはインビトロ電気生理学などの神経生理学的技術が、てんかんにおける神経回路網の役割についてのさらなる情報を提供する。原因不明の発作が存在する。部分発作は、一方の半球(大脳皮質の特定の領域を含む)に限定されたネットワーク内のある点から発生するものとして概念化される一方、全般発作は、両側に分布するネットワーク(大脳皮質全体を含む)内のおよびこれらのネットワークを急速に結合するある点から発生するものとして概念化される(BergおよびScheffer、2011)。)を意味する全般発作、b)意識または認識の障害を伴うおよび伴わない部分発作、ならびにc)原因不明の発作(点頭てんかん)を含む。これは、大まかに「単純部分発作」の概念に相当し、それによると「焦点運動」および「自律神経性」は、発作症状に応じてこの概念を適切に伝えることができる用語である。ii)主観的感覚または精神的現象のみを伴うことに相当する。これは「アウラ」の概念に相当する。含む)に発展している。いう用語に取って代わる。主要な病因が現今ではよりよく定義されている:1)遺伝的原因:発作が障害の核心症状である既知または推定上の遺伝的欠陥(複数可)の直接的結果;2)構造的/代謝的原因:てんかんを発症するリスクの実質的な増加に関連することが証明されている明確な構造的または代謝的な状態または疾患;3)未知の原因、根本原因の性質を決定することができない場合(BergおよびScheffer、2011)。てんかんにつながる過程、すなわちてんかん発作に関する新規な概念が現在導入されており、この分野におけるさらなる研究努力を推進している。てんかん発作は、(1)てんかん状態の発症および/または(2)状態が確立された後の進行をもたらす自発的発作を生じさせることができる組織の発達および伸長を指す(Pitkanenら(2013))。疾患または症候群の修正には、抗てんかん発作および併存症修正の2つの要素がある。抗てんかん発作は、予防、発作修正および治癒を含む、てんかん発作の効果に対抗する過程である。予防に関して、完全な予防はてんかんの発症を中止する。部分的な予防は、てんかんの発症を遅らせる、またはその重症度を軽減することができる。発作は起こるが、頻度が少ない、短期である、または軽度の発作型(発作修正)であり得る。抗てんかん発作はまた、既に確立された後のてんかんの進行を予防または軽減することもできる。併存症修正は、不安、うつ病、身体−運動障害または認知低下などのてんかん関連合併症の症状の発達または進行を緩和または逆転させる治療を意味する。治癒的治療は、治療を止めた後に発作が起こらないようなてんかんの完全かつ永続的な反転として定義される(Pitkanenら、2013)。てんかん発症の前または後に疾患修正剤を投与することができる場合の、てんかんにおける疾患修正を目的とする新規な治療アプローチが提案されている。このような治療をてんかん発症前に行う場合、てんかん発症を予防または遅延させることができる可能性がある。このような治療をてんかん診断後に行う場合、発作重症度を軽減する、てんかんの進行を予防もしくは軽減する、または発作を薬剤耐性から薬剤感受性に変えることができる可能性がある。上記の治療概念は、神経興奮機序を標的とし、それによって抗発作効果のみを提供する抗てんかん薬(AED)を含むてんかんにおける現在の標準治療とは根本的に異なる。これらの薬物は、てんかんの根本的な原因または病態生理学に対処しておらず、てんかん患者の30〜40%は、市場で入手可能な20種超のAEDという印象的な医療手段(armamentarium)にもかかわらず、この疾患に関連する制御不能な発作および併存症に苦しんでいる。有するより有効な薬物を提供するための重要な非充足の医学的要求がある。炎症は、ヒトてんかんおよびてんかん発作の病態生理学において指標的役割を有すると認識される。ミクログリア細胞活性化は、ヒト側頭葉てんかん(TLE)、TLEの実験モデルおよびてんかん発作において観察される主要な炎症促進性経路の誘導に関連する。これは主に、TLEの患者と齧歯動物モデルの両方から得られた脳組織に対して行われた一定範囲の試験によって示唆されており、いくつかのケモカインおよび炎症促進性サイトカインを含む免疫/炎症経路に関連する遺伝子の強力な上方制御を示している。慢性的に活性化されたミクログリア細胞が、炎症促進性サイトカイン(例えば、TNFa、IL1b)を放出し、次いで、これが神経興奮性を高め、発作を誘因するよう作用すると仮定される。これは、実験モデルで発作活動を悪化させることができるIL1bについて最もよく記載されており、IL1b産生の遺伝子ノックダウンまたは阻害は、抗痙攣効果を有し、実験モデルで疾患の経過を修正し得る。ミクログリア活性を制御する現在利用可能な有効な薬物標的はむしろ希少であり、既存の治療アプローチは主に新規化学成分(NCE)に焦点を当てている。小分子化合物(PLX3397)を使用してコロニー刺激因子1受容体(CSF−1R)を阻害した研究を公開したElmoreら、2014は、この受容体がミクログリア機能および生存能の重要な調節因子であることを確認するデータを提供した。コロニー刺激因子1(CSF−1)および構造的に類似しているが配列の関連性がない分子インターロイキン34(IL−34)は、マクロファージおよびミクログリアによってもっぱら発現されるCSF1Rの2つの内因性リガンドである。マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)としても知られるコロニー刺激因子1(CSF−1)は、種々の細胞によって産生されるサイトカインである。CSF−1は、生物学的に活性な二量体CSF−1タンパク質を形成する2つの「単量体」ポリペプチドで構成される。Immunopharmacol、8、1354〜76参照)。種々の形態のCSF−1タンパク質は、2つの分泌分子を含み、一方はグリコシル化され、他方はより長いアミノ末端配列およびプロテオグリカン修飾を含む。別の変種は、グリコシル化されているがプロテオグリカン部分を有さない膜貫通(TM)分子である。この膜形態は、タンパク質分解的切断を介して脱落されて、活性な可溶性分子を放出することができる。全ての形態は、アミノ末端に32アミノ酸シグナル配列、カルボキシル末端に近い約23アミノ酸の推定膜貫通領域および短い細胞質COOH−末端尾部を有する前駆体ポリペプチドとして産生される。その後、前駆体ペプチドはアミノ末端およびカルボキシル末端タンパク質分解切断によって処理され、同一で受容体結合ドメインを構成する残基1〜149を有するCSF−1の成熟形態を生成することができる。インビボでは、CSF−1モノマーがグリコシル化され、ジスルフィド結合を介して二量体化される。CSF−1は、血液細胞の産生を促進する生物学的アゴニストのグループに属する。具体的には、これは単核食細胞系統の骨髄前駆細胞の増殖、分化および生存因子として作用する。CSF−1は、応答細胞上の特異的受容体を介してマクロファージの生存、増殖および機能を刺激する。他の実験により、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)が、難治性TLE患者からの生検後に培養された成人ヒトミクログリアの表現型を変化させることが示された(Smithら、2013)。他の最近のデータは、CSF−1R遺伝子の突然変異が、発作およびてんかんに関連する遺伝性びまん性白質脳症を引き起こすことを示している(Rademakersら、2011;Guerreiroら、2013)。CSF−1受容体(CSF−1R)は、c−fms遺伝子産物またはCD115とも呼ばれる。CSF−1Rは、III型受容体チロシンキナーゼファミリーに属する165kDaの1型TM糖タンパク質である。CSF−1受容体は、ミクログリアを含む単核食細胞の増殖、分化および生存の調節を担う。CSF−1Rを欠くマウスは、末梢組織におけるマクロファージの数の減少を示す。重要なことに、CSF−1R欠損マウスはまた脳におけるミクログリアを欠いており、これは致命的な表現型に関連する。実際、ミクログリアは、正常な条件下でCSF−1Rを発現する脳内の唯一の細胞であるが、低レベルのCSF−1Rが培養ニューロンで観察されている。リガンドCSF−1とCSF−1Rの結合は、チロシンキナーゼドメインの作用を通して、1個または複数のチロシン残基上の受容体のリン酸化をもたらす。TechnologyのPhospho−M−CSF受容体(Tyr546)抗体#3083)が入手可能であるために、このリン酸化を検出することができる。CSF−1Rに対する抗体は当技術分野で公知である。73(1989)1786〜1793)。国際公開第09/026303号パンフレットは、ヒトCSF−1Rに結合する抗CSF−1R抗体および抗マウスCSF−1R抗体を用いたインビボマウス腫瘍モデルを開示している。国際公開第11/123381号パンフレットは、CSF−1Rを内部移行し、ADCC活性を有する抗CSF−1R抗体を開示している。国際公開第11/123381号パンフレットは、抗マウスCSF−1R抗体を用いたインビボマウス腫瘍モデルを開示している。国際公開第11/140249号パンフレットは、CSF−1とCSF−1Rの結合を遮断する抗CSF−1R抗体を開示しており、これはがんの治療に有用であると述べられている。国際公開第09/112245号パンフレットは、CSF−1とCSF−1Rの結合を阻害し、がん、炎症性腸疾患および関節リウマチの治療に有用であると述べられている抗CSF−1RIgG1抗体を開示している。国際公開第11/131407号パンフレットは、CSF−1とCSF−1Rの結合を阻害し、骨量減少およびがんの治療に有用であると述べられている抗CSF−1R抗体を開示している。国際公開第11/107553号パンフレットは、CSF−1とCSF−1Rの結合を阻害し、骨量減少およびがんの治療に有用であると述べられている抗CSF−1R抗体を開示している。国際公開第11/070024号パンフレットは、ヒトCSF−1R断片delD4に結合する抗CSF−1R抗体を開示している。国際公開第15/028455号パンフレットは、CSF−1とCSF−1Rの結合を阻害し、線維症およびがんの治療に有用であると述べられている抗CSF−1R抗体を開示している。抗体などの大きな生体分子の血液脳関門(BBB)透過性に関連する深刻な制限および懸念が依然として存在する。今のところ、大きな分子または抗体によって脳の炎症を調節することは成功していない。IgG1抗体に融合した臨床的に使用される組換えTNF受容体であるエタネルセプトは、血液脳関門(BBB)を通過せず、齧歯動物において全身投与後に脳におけるTNF−αによって駆動される炎症に影響しないことが示されている(Zhouら、2011)。臨床における典型的な投与経路である全身注射抗体の中枢媒介性の治療効果の可能性については、依然として重大な疑義が存在する。これは、CSF1Rが脳毛細血管の内皮細胞においても発現され、その天然リガンドであるIL−34によるこの受容体の活性化がBBBの完全性を回復し、その透過性を制限することが示されているため、抗CSF1R抗体にとって特に問題である(Jinら、2014)。本発明は、神経疾患の治療および/または予防に使用するためのCSF−1R活性の阻害剤、ならびに神経疾患の新規な治療方法に関する。請求項1神経疾患の治療および/または予防に使用するためのCSF−1R活性の阻害剤。請求項2前記阻害剤は核酸である、請求項1に記載の阻害剤。請求項3前記阻害剤は、抗体またはその機能的に活性な断片もしくは誘導体である、請求項1に記載の阻害剤。請求項4前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、モノクローナルまたはポリクローナルである、請求項3に記載の阻害剤。請求項5前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、キメラ、ヒト化またはヒトである、請求項3または4に記載の阻害剤。請求項6前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、二重特異性または多重特異性である、請求項3から5のいずれか一項に記載の阻害剤。請求項7前記抗体が、全長重鎖および軽鎖を有する完全抗体分子、またはFab、修飾Fab、Fab’、修飾Fab’、F(ab’)2、Fv、単一ドメイン抗体(VHまたはVLまたはVHH)、scFv、二価、三価もしくは四価抗体、Bis−scFv、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディまたは上記のいずれかのエピトープ結合断片を含む群から選択されるその断片を含む群から選択される、請求項3から6のいずれか一項に記載の阻害剤。請求項8前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、1個または複数のエフェクター分子にコンジュゲートしている、請求項3から7のいずれか一項に記載の阻害剤。請求項9前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、CSF−1Rに結合する、請求項3から8のいずれか一項に記載の阻害剤。(BBB)を横切って脳内に到達する、請求項3から9のいずれか一項に記載の阻害剤。請求項11前記抗体またはその断片もしくは誘導体が重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖の可変ドメインが、CDR−H1について配列番号4に示される配列を有するCDR、CDR−H2について配列番号5に示される配列を有するCDR、およびCDR−H3について配列番号6に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含む、請求項3から10のいずれか一項に記載の阻害剤。請求項12前記抗体またはその断片もしくは誘導体が重鎖および軽鎖を含み、前記軽鎖の可変ドメインが、CDR−L1について配列番号1に示される配列を有するCDR、CDR−L2について配列番号2に示される配列を有するCDR、およびCDR−L3について配列番号3に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含む、請求項3から11のいずれか一項に記載の阻害剤。請求項13重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖の可変ドメインが、CDR−H1について配列番号4に示される配列を有するCDR、CDR−H2について配列番号5に示される配列を有するCDR、およびCDR−H3について配列番号6に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含み、前記軽鎖の可変ドメインが、CDR−L1について配列番号1に示される配列を有するCDR、CDR−L2について配列番号2に示される配列を有するCDR、およびCDR−L3について配列番号3に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含む、請求項3から12のいずれか一項に記載の阻害剤。請求項14前記重鎖が配列番号9に示される配列を含む、請求項3から13のいずれか一項に記載の阻害剤。請求項15前記軽鎖が配列番号7に示される配列を含む、請求項3から13のいずれか一項に記載の阻害剤。請求項16配列番号9に示される配列を含む重鎖および配列番号7に示される配列を含む軽鎖を有する、請求項3から13のいずれか一項に記載の阻害剤。請求項17前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、10pM以下のヒトCSF−1Rに対する結合親和性[KD]を有する、請求項3から16のいずれか一項に記載の阻害剤。請求項18前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、100pM以下の親和性[KD]で請求項13に記載の抗体の結合を交差遮断する、請求項3から17のいずれか一項に記載の阻害剤。請求項19前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、遮断する抗体と同じエピトープに結合することによって前記結合を交差遮断する、請求項3から18のいずれか一項に記載の阻害剤。請求項20前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、配列番号15のヒトc−fmsの細胞外ドメインへの結合について請求項13に記載の抗体またはその断片もしくは誘導体と競合する、請求項3から19のいずれか一項に記載の阻害剤。請求項21請求項13に記載の阻害剤としてヒトCSF−1Rの前記エピトープに結合する、請求項3から20のいずれか一項に記載の阻害剤。請求項22請求項1から21のいずれか一項に記載の抗体の重鎖および/または軽鎖(複数可)をコードする単離されたDNA配列である、請求項2に記載の阻害剤。請求項23神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するためのCSF−1R活性の阻害剤の使用。請求項24前記阻害剤が核酸である、請求項23に記載の阻害剤の使用。請求項25前記阻害剤が抗体またはその機能的に活性な断片もしくは誘導体である、請求項23に記載の阻害剤の使用。請求項26前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、モノクローナルまたはポリクローナルである、請求項25に記載の阻害剤の使用。請求項27前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、キメラ、ヒト化またはヒトである、請求項25または26に記載の阻害剤の使用。請求項28前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、二重特異性または多重特異性である、請求項25から27のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。請求項29前記抗体が、全長重鎖および軽鎖を有する完全抗体分子、またはFab、修飾Fab、Fab’、修飾Fab’、F(ab’)2、Fv、単一ドメイン抗体(VHまたはVLまたはVHH)、scFv、二価、三価もしくは四価抗体、Bis−scFv、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディまたは上記のいずれかのエピトープ結合断片を含む群から選択されるその断片を含む群から選択される、請求項25から28のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。請求項30前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、1個または複数のエフェクター分子にコンジュゲートしている、請求項25から29のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。請求項31前記抗体またはその断片もしくは誘導体がCSF−1Rに結合する、請求項25から30のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。(BBB)を横切って脳内に到達する、請求項25から31のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。請求項33前記抗体またはその断片もしくは誘導体が重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖の可変ドメインが、CDR−H1について配列番号4に示される配列を有するCDR、CDR−H2について配列番号5に示される配列を有するCDR、およびCDR−H3について配列番号6に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含む、請求項25から32のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。請求項34前記抗体またはその断片もしくは誘導体が重鎖および軽鎖を含み、前記軽鎖の可変ドメインが、CDR−L1について配列番号1に示される配列を有するCDR、CDR−L2について配列番号2に示される配列を有するCDR、およびCDR−L3について配列番号3に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含む、請求項25から33のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。請求項35重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖の可変ドメインが、CDR−H1について配列番号4に示される配列を有するCDR、CDR−H2について配列番号5に示される配列を有するCDR、およびCDR−H3について配列番号6に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含み、前記軽鎖の可変ドメインが、CDR−L1について配列番号1に示される配列を有するCDR、CDR−L2について配列番号2に示される配列を有するCDR、およびCDR−L3について配列番号3に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含む、請求項25から34のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。請求項36前記重鎖が配列番号9に示される配列を含む、請求項25から35のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。請求項37前記軽鎖が配列番号7に示される配列を含む、請求項25から35のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。請求項38配列番号9に示される配列を含む重鎖および配列番号7に示される配列を含む軽鎖を有する、請求項35から37のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。請求項39前記抗体またはその断片もしくは誘導体が10pM以下のヒトCSF−1Rに対する結合親和性[KD]を有する、請求項25から38のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。請求項40前記抗体またはその断片もしくは誘導体が100pM以下の親和性[KD]で請求項13に記載の抗体の結合を交差遮断する、請求項25から39のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。請求項41前記抗体またはその断片もしくは誘導体が遮断する抗体と同じエピトープに結合することによって前記結合を交差遮断する、請求項25から40のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。請求項42前記抗体またはその断片もしくは誘導体が配列番号15のヒトc−fmsの細胞外ドメインへの結合について請求項35に記載の抗体またはその断片もしくは誘導体と競合する、請求項25から41のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。請求項43請求項35に記載の阻害剤としてヒトCSF−1Rの前記エピトープに結合する、請求項25から42のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。請求項44請求項35から43のいずれか一項に記載の抗体の重鎖および/または軽鎖(複数可)をコードする単離されたDNA配列である、請求項24に記載の阻害剤の使用。47神経疾患に罹患しているまたは神経疾患のリスクがあるヒト対象を治療および/または予防する方法であって、治療上有効量のCSF−1R活性の阻害剤を前記対象に投与するステップを含む方法。請求項48治療上有効量の請求項1から22のいずれか一項に記載の阻害剤または請求項45もしくは46に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、請求項47に記載の方法。請求項49前記CSF−1R活性の阻害剤が1種または複数の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて投与される、請求項47または48に記載の方法。請求項50前記他の治療的に活性な化合物が別の抗てんかん治療剤である、請求項49に記載の方法。ウンフェルリヒト・ルントボルク病、鉤状回てんかん、ウエスト症候群、ウィルソン病からなる群から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の使用のための阻害剤、請求項23から44のいずれか一項に記載の使用、請求項45もしくは46に記載の医薬組成物または請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。ウンフェルリヒト・ルントボルク病、鉤状回てんかんまたはウエスト症候群を含む群から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の使用のための阻害剤、請求項23から44のいずれか一項に記載の使用、請求項45もしくは46に記載の医薬組成物または請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。請求項53前記神経疾患がてんかん(epilepsy)、てんかん発作(epileptogenesis)、発作(seizures)および痙攣(convulsions)を含む群から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の使用のための阻害剤、請求項23から44のいずれか一項に記載の使用、請求項45もしくは46に記載の医薬組成物または請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。seizures)および原因不明の発作を含む群から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の使用のための阻害剤、請求項23から44のいずれか一項に記載の使用、請求項45もしくは46に記載の医薬組成物または請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。0001本発明は、概して、神経疾患を治療する方法、より具体的には、神経疾患を治療するための抗CSF−1R抗体に関する。てんかん、てんかん発作および発作障害および痙攣である。その発生率には、小児期および青年期のピークと2つ目の60歳以上のより顕著なピークの2つのピークがある。2005;12:245〜53)。0004全世界の年間の新規てんかん症例の数は、10万人当たり24〜53症例に及ぶ。2005;12:245〜53)。0005てんかんは、発作を特徴とする多様な一連の慢性神経障害を含むと考えられている。これらの発作は再発性および非刺激誘発性であり得る、または将来の発作の機会を増加させる脳の変化と合わせて単一発作を構成し得る。てんかん発作は、典型的には、脳における異常な、過剰なまたは過同期性(hypersynchronous)の神経活動に起因する。0006てんかんは、世界人口において約1%の有病率を有する最も一般的な神経疾患の1つである。社会的結果を特徴とする脳の障害である」(Fisherら、2014)。0007てんかんの原因に関する知識は、全ゲノムシーケンシング技術の出現およびヒトゲノムの理解の増大から急速に進化している。現在、発作の発生およびてんかんの進行に関与する脳回路および構造の前例のない理解を可能にしている。最後に、脳波記録法(EEG)またはインビトロ電気生理学などの神経生理学的技術が、てんかんにおける神経回路網の役割についてのさらなる情報を提供する。原因不明の発作が存在する。部分発作は、一方の半球(大脳皮質の特定の領域を含む)に限定されたネットワーク内のある点から発生するものとして概念化される一方、全般発作は、両側に分布するネットワーク(大脳皮質全体を含む)内のおよびこれらのネットワークを急速に結合するある点から発生するものとして概念化される(BergおよびScheffer、2011)。)を意味する全般発作、b)意識または認識の障害を伴うおよび伴わない部分発作、ならびにc)原因不明の発作(点頭てんかん)を含む。これは、大まかに「単純部分発作」の概念に相当し、それによると「焦点運動」および「自律神経性」は、発作症状に応じてこの概念を適切に伝えることができる用語である。ii)主観的感覚または精神的現象のみを伴うことに相当する。これは「アウラ」の概念に相当する。含む)に発展している。いう用語に取って代わる。0011また、主要な病因が現今ではよりよく定義されている:1)遺伝的原因:発作が障害の核心症状である既知または推定上の遺伝的欠陥(複数可)の直接的結果;2)構造的/代謝的原因:てんかんを発症するリスクの実質的な増加に関連することが証明されている明確な構造的または代謝的な状態または疾患;3)未知の原因、根本原因の性質を決定することができない場合(BergおよびScheffer、2011)。0012さらに、てんかんにつながる過程、すなわちてんかん発作に関する新規な概念が現在導入されており、この分野におけるさらなる研究努力を推進している。てんかん発作は、(1)てんかん状態の発症および/または(2)状態が確立された後の進行をもたらす自発的発作を生じさせることができる組織の発達および伸長を指す(Pitkanenら(2013))。疾患または症候群の修正には、抗てんかん発作および併存症修正の2つの要素がある。0013抗てんかん発作は、予防、発作修正および治癒を含む、てんかん発作の効果に対抗する過程である。予防に関して、完全な予防はてんかんの発症を中止する。部分的な予防は、てんかんの発症を遅らせる、またはその重症度を軽減することができる。発作は起こるが、頻度が少ない、短期である、または軽度の発作型(発作修正)であり得る。抗てんかん発作はまた、既に確立された後のてんかんの進行を予防または軽減することもできる。0014併存症修正は、不安、うつ病、身体−運動障害または認知低下などのてんかん関連合併症の症状の発達または進行を緩和または逆転させる治療を意味する。0015治癒的治療は、治療を止めた後に発作が起こらないようなてんかんの完全かつ永続的な反転として定義される(Pitkanenら、2013)。0016てんかん発症の前または後に疾患修正剤を投与することができる場合の、てんかんにおける疾患修正を目的とする新規な治療アプローチが提案されている。このような治療をてんかん発症前に行う場合、てんかん発症を予防または遅延させることができる可能性がある。このような治療をてんかん診断後に行う場合、発作重症度を軽減する、てんかんの進行を予防もしくは軽減する、または発作を薬剤耐性から薬剤感受性に変えることができる可能性がある。0017上記の治療概念は、神経興奮機序を標的とし、それによって抗発作効果のみを提供する抗てんかん薬(AED)を含むてんかんにおける現在の標準治療とは根本的に異なる。これらの薬物は、てんかんの根本的な原因または病態生理学に対処しておらず、てんかん患者の30〜40%は、市場で入手可能な20種超のAEDという印象的な医療手段(armamentarium)にもかかわらず、この疾患に関連する制御不能な発作および併存症に苦しんでいる。有するより有効な薬物を提供するための重要な非充足の医学的要求がある。0019炎症は、ヒトてんかんおよびてんかん発作の病態生理学において指標的役割を有すると認識される。ミクログリア細胞活性化は、ヒト側頭葉てんかん(TLE)、TLEの実験モデルおよびてんかん発作において観察される主要な炎症促進性経路の誘導に関連する。これは主に、TLEの患者と齧歯動物モデルの両方から得られた脳組織に対して行われた一定範囲の試験によって示唆されており、いくつかのケモカインおよび炎症促進性サイトカインを含む免疫/炎症経路に関連する遺伝子の強力な上方制御を示している。慢性的に活性化されたミクログリア細胞が、炎症促進性サイトカイン(例えば、TNFa、IL1b)を放出し、次いで、これが神経興奮性を高め、発作を誘因するよう作用すると仮定される。これは、実験モデルで発作活動を悪化させることができるIL1bについて最もよく記載されており、IL1b産生の遺伝子ノックダウンまたは阻害は、抗痙攣効果を有し、実験モデルで疾患の経過を修正し得る。0020しかしながら、ミクログリア活性を制御する現在利用可能な有効な薬物標的はむしろ希少であり、既存の治療アプローチは主に新規化学成分(NCE)に焦点を当てている。小分子化合物(PLX3397)を使用してコロニー刺激因子1受容体(CSF−1R)を阻害した研究を公開したElmoreら、2014は、この受容体がミクログリア機能および生存能の重要な調節因子であることを確認するデータを提供した。0021コロニー刺激因子1(CSF−1)および構造的に類似しているが配列の関連性がない分子インターロイキン34(IL−34)は、マクロファージおよびミクログリアによってもっぱら発現されるCSF1Rの2つの内因性リガンドである。マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)としても知られるコロニー刺激因子1(CSF−1)は、種々の細胞によって産生されるサイトカインである。CSF−1は、生物学的に活性な二量体CSF−1タンパク質を形成する2つの「単量体」ポリペプチドで構成される。Immunopharmacol、8、1354〜76参照)。種々の形態のCSF−1タンパク質は、2つの分泌分子を含み、一方はグリコシル化され、他方はより長いアミノ末端配列およびプロテオグリカン修飾を含む。別の変種は、グリコシル化されているがプロテオグリカン部分を有さない膜貫通(TM)分子である。この膜形態は、タンパク質分解的切断を介して脱落されて、活性な可溶性分子を放出することができる。全ての形態は、アミノ末端に32アミノ酸シグナル配列、カルボキシル末端に近い約23アミノ酸の推定膜貫通領域および短い細胞質COOH−末端尾部を有する前駆体ポリペプチドとして産生される。その後、前駆体ペプチドはアミノ末端およびカルボキシル末端タンパク質分解切断によって処理され、同一で受容体結合ドメインを構成する残基1〜149を有するCSF−1の成熟形態を生成することができる。インビボでは、CSF−1モノマーがグリコシル化され、ジスルフィド結合を介して二量体化される。CSF−1は、血液細胞の産生を促進する生物学的アゴニストのグループに属する。具体的には、これは単核食細胞系統の骨髄前駆細胞の増殖、分化および生存因子として作用する。CSF−1は、応答細胞上の特異的受容体を介してマクロファージの生存、増殖および機能を刺激する。他の実験により、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)が、難治性TLE患者からの生検後に培養された成人ヒトミクログリアの表現型を変化させることが示された(Smithら、2013)。他の最近のデータは、CSF−1R遺伝子の突然変異が、発作およびてんかんに関連する遺伝性びまん性白質脳症を引き起こすことを示している(Rademakersら、2011;Guerreiroら、2013)。0022CSF−1受容体(CSF−1R)は、c−fms遺伝子産物またはCD115とも呼ばれる。CSF−1Rは、III型受容体チロシンキナーゼファミリーに属する165kDaの1型TM糖タンパク質である。CSF−1受容体は、ミクログリアを含む単核食細胞の増殖、分化および生存の調節を担う。CSF−1Rを欠くマウスは、末梢組織におけるマクロファージの数の減少を示す。重要なことに、CSF−1R欠損マウスはまた脳におけるミクログリアを欠いており、これは致命的な表現型に関連する。実際、ミクログリアは、正常な条件下でCSF−1Rを発現する脳内の唯一の細胞であるが、低レベルのCSF−1Rが培養ニューロンで観察されている。リガンドCSF−1とCSF−1Rの結合は、チロシンキナーゼドメインの作用を通して、1個または複数のチロシン残基上の受容体のリン酸化をもたらす。TechnologyのPhospho−M−CSF受容体(Tyr546)抗体#3083)が入手可能であるために、このリン酸化を検出することができる。0023CSF−1Rに対する抗体は当技術分野で公知である。73(1989)1786〜1793)。国際公開第09/026303号パンフレットは、ヒトCSF−1Rに結合する抗CSF−1R抗体および抗マウスCSF−1R抗体を用いたインビボマウス腫瘍モデルを開示している。国際公開第11/123381号パンフレットは、CSF−1Rを内部移行し、ADCC活性を有する抗CSF−1R抗体を開示している。国際公開第11/123381号パンフレットは、抗マウスCSF−1R抗体を用いたインビボマウス腫瘍モデルを開示している。国際公開第11/140249号パンフレットは、CSF−1とCSF−1Rの結合を遮断する抗CSF−1R抗体を開示しており、これはがんの治療に有用であると述べられている。国際公開第09/112245号パンフレットは、CSF−1とCSF−1Rの結合を阻害し、がん、炎症性腸疾患および関節リウマチの治療に有用であると述べられている抗CSF−1RIgG1抗体を開示している。国際公開第11/131407号パンフレットは、CSF−1とCSF−1Rの結合を阻害し、骨量減少およびがんの治療に有用であると述べられている抗CSF−1R抗体を開示している。国際公開第11/107553号パンフレットは、CSF−1とCSF−1Rの結合を阻害し、骨量減少およびがんの治療に有用であると述べられている抗CSF−1R抗体を開示している。国際公開第11/070024号パンフレットは、ヒトCSF−1R断片delD4に結合する抗CSF−1R抗体を開示している。国際公開第15/028455号パンフレットは、CSF−1とCSF−1Rの結合を阻害し、線維症およびがんの治療に有用であると述べられている抗CSF−1R抗体を開示している。0024しかしながら、例えば、抗体などの大きな生体分子の血液脳関門(BBB)透過性に関連する深刻な制限および懸念が依然として存在する。今のところ、大きな分子または抗体によって脳の炎症を調節することは成功していない。IgG1抗体に融合した臨床的に使用される組換えTNF受容体であるエタネルセプトは、血液脳関門(BBB)を通過せず、齧歯動物において全身投与後に脳におけるTNF−αによって駆動される炎症に影響しないことが示されている(Zhouら、2011)。臨床における典型的な投与経路である全身注射抗体の中枢媒介性の治療効果の可能性については、依然として重大な疑義が存在する。これは、CSF1Rが脳毛細血管の内皮細胞においても発現され、その天然リガンドであるIL−34によるこの受容体の活性化がBBBの完全性を回復し、その透過性を制限することが示されているため、抗CSF1R抗体にとって特に問題である(Jinら、2014)。73(1989)1786〜1793発明が解決しようとする課題0027結果として、神経疾患の改善された、安全かつ有効な治療的処置および/または予防のための未だ満たされていない医学的要求が現在も依然として存在する。したがって、本発明の目的は、神経疾患、より具体的にはてんかんの新たな治療方法を提供することである。課題を解決するための手段0028一態様では、本発明は、神経疾患の治療および/または予防に使用するためのCSF−1R活性の阻害剤を提供する。0029一態様では、本発明の阻害剤は核酸である。さらなる態様では、本発明の阻害剤は、抗体またはその機能的に活性な断片もしくは誘導体である。0030一態様では、本発明は、側頭葉てんかん(TLE)の動物モデルにおける抗CSF−1R抗体の全身注射がミクログリア遺伝子の発現の変化によって証明されるミクログリア機能を調節することができることを示す結果を提示する。(NBE)を提供する。0031したがって、本発明は、満たされていない必要性に対処し、神経疾患の治療および/または予防に使用するためのCSF−1R活性の阻害剤を提供する。本発明はさらに、てんかん、てんかん発作、発作および痙攣の治療および/または予防に使用するためのCSF−1R活性の阻害剤を提供する。0032本発明の一態様では、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するためのCSF−1R活性の阻害剤の使用が提供される。0033本発明はさらに、CSF−1R活性の阻害剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、神経疾患に罹患しているまたは神経疾患を発症するリスクがあるヒト対象を治療および/または予防する方法であって、治療上有効量のCSF−1R活性の阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。実施例0034本発明の一実施形態では、神経疾患の治療および/または予防に使用するために提供されるCSF−1R活性の阻害剤が核酸である。さらなる態様では、本発明の阻害剤は、抗体またはその機能的に活性な断片もしくは誘導体である。ウンフェルリヒト・ルントボルク病、鉤状回てんかん、ウエスト症候群、ウィルソン病。ウンフェルリヒト・ルントボルク病、鉤状回てんかんまたはウエスト症候群が挙げられる。0037本発明において、神経疾患の治療は、好ましくはてんかん、てんかん発作、発作障害および痙攣に関連する。)、それ自体はてんかん型として従来は診断されない原因不明のてんかんおよびてんかん発作を伴う状態(良性新生児発作(BNS)、熱性痙攣(FS))がある。原因不明の発作を含む群から選択される阻害剤を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、側頭葉てんかん(TLE)の治療および/または予防に使用するための阻害剤を提供する。0040本明細書で使用される「CSF−1R活性」という用語は、CSF−1R、特にヒトCSF−1Rおよびそのアイソフォーム、例えば1、2、3または全てのアイソフォームの活性について当技術分野で理解されている活性のスペクトルを指す。Biol84(3)、852〜63)。2008年9月84(3):852〜863)。15、14(19):2331〜8。0041本発明によるCSF−1R活性の阻害剤は、例えば、CSF−1Rの活性、特に神経疾患におけるCSF−1Rの活性を妨害する、例えば低下させる/阻害する、遮断するまたはこれに競合する薬剤である。アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、てんかん発作、発作および痙攣におけるCSF−1Rの活性を妨害する薬剤が特に好ましい。本発明による阻害剤は、CSF−1R活性を部分的または完全に阻害することができる。本発明において使用する阻害剤には、限定されないが、IL−34、CSF−1もしくはCSF−1受容体(CSF−1R)またはIL−34、CSF−1もしくはCSF−1Rをコードする核酸分子と相互作用する(例えば、結合するまたは認識する)ことができる、あるいはIL−34、CSF−1もしくはCSF−1Rの発現を阻害することができるまたはCSF−1RとCSF−1および/もしくはIL−34との間の相互作用を阻害することができる阻害剤が含まれる。タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣物および他の薬物であり得る。0042適切な阻害剤の例としては、それだけに限らないが、CSF−1に結合し、天然CSF−1受容体への結合を妨害するCSF−1受容体の合成機能的断片、CSF−1受容体に結合し、天然CSF−1受容体への結合を妨害するCSF−1の合成機能的断片、CSF−1受容体に結合し、天然CSF−1受容体への結合を妨害するIL−34の合成機能的断片、CSF−1もしくはIL−34にまたはCSF−1受容体に結合し、CSF−1受容体−リガンド相互作用を妨害する抗体、CSF−1、IL−34もしくはCSF−1受容体をコードするmRNAと特異的にハイブリダイズするアンチセンス核酸分子、またはIL−34、CSF−1もしくはCSF−1Rの活性を阻害する他の薬物が挙げられる。0043CSF−1受容体活性の阻害剤は、このような阻害剤を同定および産生する方法であるものとして当技術分野で公知である。1,1474〜1481および抗CSF−lR抗体も記載しているHaran−Gheraら、1997、Blood、89,2537〜2545によって記載されている。CSF−1のアンチセンスアンタゴニストもまた記載されている(欧州特許第1223980号明細書)。0044適切な阻害剤であり得る薬剤は、多種多様な候補薬剤から選択することができる。タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣物および他の薬物が挙げられる。薬剤は、生物学的ライブラリー;空間的にアドレス可能な並列固相または溶液相ライブラリー;逆重畳積分を必要とする合成ライブラリー法;「1ビーズ1化合物」ライブラリー法;およびアフィニティークロマトグラフィー選択を用いる合成ライブラリー法を含む当技術分野で公知のコンビナトリアルライブラリー法における多数のアプローチのいずれかを用いて得ることができる。Des.12:145;米国特許第5738996号明細書および米国特許第5807683号明細書)。261:1303;Carrellら、1994、Angew.Chem.hit.Ed.Engl.33:2059;Carellら、1994、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33:2061;およびGallopら、1994、J.Med.Chem.37:1233に見出すことができる。87:6378〜6382;およびFelici、1991、J.Mol.Biol.222:301〜310)で提示することができる。0047一例において、本発明において使用するための阻害剤は核酸であってもよい。CSF−1、IL−34またはCSF−1R核酸分子をアンチセンス分子として使用して、相補的核酸に結合することによってそれぞれのポリペプチドの発現を変化させることができる。CSF−1、IL−34またはCSF−1R核酸は、例えばゲノムDNAもしくはcDNAからの標準的なクローニング技術を用いて得ることができる、または周知の市販の技術を用いて合成することができる。CSF−1、IL−34またはCSF−1R核酸は、CSF−1、IL−34またはCSF−1R核酸のヌクレオチド配列に1つまたは複数のヌクレオチド置換、付加または欠失を含むことができる。PCR媒介突然変異誘発を含む当業者に公知の標準的な技術を用いて、突然変異を導入することができる。本発明によるアンチセンス核酸は、それぞれのポリペプチドをコードするRNA(好ましくはmRNA)の一部に対するいくらかの配列相補性によりハイブリダイズすることができるCSF−1、IL−34またはCSF−1R核酸を含む。アンチセンス核酸は、このようなポリペプチドをコードするmRNAのコード領域および/または非コード領域に相補的であり得る。好ましくは、アンチセンス核酸は、CSF−1、IL−34またはCSF−1Rポリペプチドの発現の阻害をもたらす。本発明はまた、治療上有効量のCSF−1R活性の阻害剤を対象に投与するステップを含む、神経疾患に罹患しているまたは神経疾患を発症するリスクがあるヒト対象の治療および/または予防に使用するためのCSF−1R活性の阻害剤であって、CSF−1、IL−34またはCSF−1Rポリペプチドをコードする遺伝子またはcDNAに対してアンチセンスである少なくとも8個のヌクレオチド(例えば、15、16、17、18、19、20、21または22ヌクレオチドなどの15〜22ヌクレオチド)を含む単離DNAである阻害剤を提供する。0048一実施形態では、神経疾患の治療および/または予防に使用するための阻害剤が、CSF−1またはIL−34と相互作用する(すなわち、これと結合するまたはこれを認識する)抗体である。別の実施形態では、抗体がCSF−1またはIL−34と選択的に相互作用する。選択的に相互作用する(例えば、認識または結合する)とは、抗体がCSF−1またはIL−34ポリペプチドに対して他のポリペプチドよりも大きな親和性を有することを意味する。適切な抗体の例には、例えばCSF−1またはIL−34とその受容体の結合を妨げることによって、CSF−1またはIL−34が生物学的に活性になるのを防ぐようにCSF−1またはIL−34に結合することによってCSF−1またはIL−34の活性を阻害する抗体がある。0049本発明の一実施形態は、神経疾患の治療および/または予防に使用するための阻害剤であって、抗体またはその断片もしくは誘導体がCSF−1Rに結合する阻害剤を提供する。好ましくは、神経疾患の治療および/または予防に使用するための阻害剤が、CSF−1Rと相互作用する(すなわち、これと結合するまたはこれを認識する)またはCSF−1Rの活性を阻害する抗体である。一実施形態では、抗体がCSF−1Rと選択的に相互作用する。選択的に相互作用する(例えば、認識または結合する)とは、抗体がCSF−1Rポリペプチドに対して他のポリペプチドよりも大きな親和性を有することを意味する。適切な抗体の例には、CSF−1Rが生物学的に活性になるのを防ぐようにCSF−1Rに結合することによってCSF−1Rの活性を阻害する抗体がある。0050一実施形態では、抗体がCSF−1Rのアイソフォーム、例えばヒトCSF−1Rおよびそのアイソフォームを認識する。0051一実施形態では、本発明による神経疾患の治療および/または予防に使用するためのCSF−1R活性の阻害剤がCSF−1と受容体CSF−1Rの結合を遮断する。0052本明細書で使用される「遮断」とは、受容体を閉塞するなどの物理的な遮断を指すが、抗体または断片が、例えば受容体に対する天然のリガンドがもはや結合しないことを意味する立体配座変化を引き起こすエピトープに結合する場合も含む。(本明細書ではアロステリック遮断またはアロステリック阻害と呼ばれる)。0053一実施形態では、本開示の抗体が、CSF−1Rの全てのアイソタイプ、例えばV23G、A245S、H247P、V279Mおよび前記変異体の2つ、3つまたは4つの組み合わせなどの、ECDドメインにおける変異を有するものに結合する。CSF−1およびIL−34は共にCSF−1Rのリガンドであり、本発明において使用するための抗体は、好ましくは、機能的な細胞スクリーンにおいてCSF−1とIL−34の両方の活性を阻害する。本発明により使用するための抗体はまた、好ましくは、CSF−1R活性化および/またはCSF−1R内部移行を引き起こさない。0054CSF−1Rを遮断する抗体の能力を決定するのに適したアッセイは、本明細書の実施例に記載されており、実施例2を参照されたい。0055BIAcoreは、結合速度論を測定するために使用されるアッセイの一例であり、ELISAアッセイまたは単球もしくはTHP−1細胞を使用する細胞ベースのアッセイも有用であり得る。CSF−1とIL−34は共にCSF−1Rのリガンドであり、抗CSF−1R抗体はCSF−1またはIL−34とCSF−1Rの結合を遮断し得るが、好ましくはCSF−1とIL−34の両方とCSF−1Rの結合を遮断する。抗CSF−1R抗体はまた、好ましくはCSF−1R活性化もCSF−1R内部移行も引き起こさない。抗体がCSF−1R活性化またはCSF−1R内部移行を引き起こす能力を決定するのに適したアッセイは、実施例に記載されており、CSF−1依存性増殖を測定するアッセイを記載する実施例2を参照されたい。0056CSF−1、IL−34もしくはCSF−1Rポリペプチドまたは前記ポリペプチドを発現する細胞を使用して、前記ポリペプチドを特異的に認識する抗体を産生することができる。0057CSF−1、IL−34およびCSF−1Rポリペプチドは、「成熟」ポリペプチドまたはその生物学的に活性な断片もしくは誘導体であり得る。好ましくは、CSF−1ポリペプチドは、生物学的活性にとって重要であると考えられるアミノ酸1〜149を含む。0058本明細書で使用されるCSF−1Rは、CSF−1R(配列番号11に示される)と命名されるタンパク質、そのアイソフォームおよびその生物学的に活性な断片を指す。配列番号11は、ヒトCSF1−Rの完全972アミノ酸配列を示し、ここで残基1〜19は予測されるシグナルペプチドである。好ましくは、CSF−1Rポリペプチドは、CSF−1R配列の予測される細胞外領域を表す、ヒトのアミノ酸20〜517を含む。CSF−1Rの代替形態が知られている。一実施形態では、CSF−1Rがヒトタンパク質またはそのアイソフォームである。一般に、本発明で使用される抗体は、CSF−1Rの細胞外ドメインに向けられる。図2(配列番号15)に示されるヒトCSF−1RはUniProtデータベースにP07333で登録されている。当技術分野で周知の方法によって調製され得る、またはこれらは天然の生物源から回収され得る。一実施形態では、図2(配列番号15)に示される配列が適切な細胞株にトランスフェクトされ得、ポリペプチドが細胞表面上で発現され得る。アミノ酸断片をGPIアンカーに融合して前記発現を促進することができる。細胞を使用して宿主を免疫することができる。図20060本出願において、「ポリペプチド」という用語は、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質を含む。他に指定されない限り、これらは互換的に使用される。CSF−1、IL−34またはCSF−1Rポリペプチドは、いくつかの例では、例えばアフィニティータグに融合した融合タンパク質などのより大きなタンパク質の一部であり得る。Publishers、Oxford、英国、1986参照)。ウサギ、マウス、ラット、ヒツジ、ウシまたはブタなどの多くの温血動物を免疫することができる。マウス、ウサギ、ブタおよびラットが一般的に好ましい。0062一実施形態では、本発明によって提供される阻害剤が、抗体またはその機能的に活性な断片もしくは誘導体である。別の実施形態では、本発明によって提供される阻害剤が、モノクローナルまたはポリクローナル抗体である。別の実施形態では、本発明によって提供される阻害剤が、キメラ、ヒト化またはヒト抗体である抗体またはその断片もしくは誘導体である。Liss,Inc.、1985)などの当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。93(15):7843〜7848、国際公開第92/02551号パンフレットおよび国際公開第2004/051268号パンフレットおよび国際公開第2004/106377号パンフレットによって記載される方法により、特異的抗体を産生するために選択される単一リンパ球から産生された免疫グロブリン可変領域cDNAをクローニングおよび発現することによる単一リンパ球抗体法を用いて産生することもできる。0065本明細書で使用される特異的とは、特異的である抗原のみを認識する抗体、または非特異的である抗原への結合と比較して特異的である抗原に対して有意に高い結合親和性、例えば少なくとも5、6、7、8、9、10倍高い結合親和性を有する抗体を指すことを意図している。0066キメラ抗体は、軽鎖および重鎖遺伝子が異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントで構成されるように遺伝子改変された免疫グロブリン遺伝子によってコードされる抗体である。これらのキメラ抗体は抗原性が低い可能性が高い。J.10:3655〜3659)。多価抗体は複数の特異性を含み得る、または単一特異性であり得る(例えば、国際公開第92/22853号パンフレット参照)。0067本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体分子」という用語は、重鎖および/または軽鎖が、アクセプター抗体(例えば、ヒト抗体)の重鎖および/または軽鎖可変領域フレームワークにグラフトされたドナー抗体(例えば、マウスモノクローナル抗体)からの1つまたは複数のCDR(所望であれば、1つまたは複数の修飾CDRを含む)を含む抗体分子を指す(例えば、米国特許第5585089号明細書;国際公開第91/09967号パンフレット参照)。Biotechnology、16、535〜539、1998を参照されたい。0068一実施形態では、全CDRが移されるのではなく、上記の本明細書に記載されるCDRのいずれか1つからの特異性決定残基の1つまたは複数のみがヒト抗体フレームワークに移される(例えば、Kashmiriら、2005、Methods、36、25〜34参照)。一実施形態では、上記の本明細書に記載されるCDRの1つまたは複数からの特異性決定残基のみがヒト抗体フレームワークに移される。別の実施形態では、上記の本明細書に記載されるCDRの各々からの特異性決定残基のみがヒト抗体フレームワークに移される。0069本発明のヒト化抗体において、フレームワーク領域は、アクセプター抗体のものと全く同じ配列を有する必要はない。異常な残基は、そのアクセプター鎖クラスまたはタイプのより頻繁に生じる残基に変化し得る。アクセプターフレームワーク領域の選択された残基は、それらがドナー抗体の同じ位置に見られる残基に対応するように変化し得る(Reichmannら、1998、Nature、332、323〜324参照)。このような変化は、ドナー抗体の親和性を回復するのに必要な最小限に保たれるべきである。変更される必要のあるアクセプターフレームワーク領域の残基を選択するためのプロトコルは国際公開第91/09967号パンフレットに示されている。0070CDRまたは特異性決定残基を移植する場合、CDRが由来するドナー抗体のクラス/タイプ(マウス、霊長類およびヒトフレームワーク領域を含む)に関して、任意の適切なアクセプター可変領域フレームワーク配列を用いることができる。0071適切には、ヒト化抗体は、ヒトアクセプターフレームワーク領域ならびにCDRの1つまたは複数を含む可変ドメインを有する。したがって、一実施形態では、可変ドメインがヒトアクセプターフレームワーク領域およびヒト以外のドナーCDRを含む、ヒトCSF−1、IL−34またはCSF−1Rに結合するヒト化抗体が提供される。0072本発明において使用することができるヒトフレームワークの例には、KOL、NEWM、REI、EU、TUR、TEI、LAYおよびPOMがある(Kabatら、上記)。KOLおよびNEWMは重鎖に使用することができ、REIは軽鎖に使用することができ、EUはLAYおよびPOMは重鎖と軽鎖の両方に使用することができる。ヒト生殖系列配列を使用してもよい;これらはhttp://vbase.mrc−cpe.cam.ac.uk/で入手可能である。0073本発明のヒト化抗体において、アクセプター重鎖および軽鎖は、必ずしも同じ抗体に由来する必要はなく、所望であれば、異なる鎖由来のフレームワーク領域を有する複合鎖を含んでいてもよい。Immunology、1994、57:191〜280)ならびに国際公開第90/02809号パンフレット;国際公開第91/10737号パンフレット;国際公開第92/01047号パンフレット;国際公開第92/18619号パンフレット;国際公開第93/11236号パンフレット;国際公開第95/15982号パンフレット;国際公開第95/20401号パンフレット;ならびに米国特許第5698426号明細書;第5223409号明細書;第5403484号明細書;第5580717号明細書;第5427908号明細書;第5750753号明細書;第5821047号明細書;第5571698号明細書;第5427908号明細書;第5516637号明細書;第5780225号明細書;第5658727号明細書;第5733743号明細書および第5969108号明細書によって開示されているものが含まれる。米国特許第4946778号明細書に記載されている一本鎖抗体などの一本鎖抗体を産生する技術を適合させてCSF−1、IL−34またはCSF−1Rポリペプチドに対する一本鎖抗体を産生することもできる。トランスジェニックマウス、または他の哺乳動物を含む他の生物を使用して、ヒト化抗体を発現させることができる。0075本発明の一実施形態は、二重特異性または多重特異性である抗体またはその断片もしくは誘導体であるCSF−1R活性の阻害剤を提供する。2(3)、209〜217参照)。Methods、216、165〜181参照)。本発明において使用するための他の抗体断片には、国際特許出願である国際公開第2005/003169号パンフレット、国際公開第2005/003170号パンフレットおよび国際公開第2005/003171号パンフレットに記載されるFabおよびFab’断片が含まれる。多価抗体は、複数特異性を含み得る、例えば二重特異性であり得る、または単一特異性であり得る(例えば、国際公開第92/22853号パンフレット、国際公開第05/113605号パンフレット、国際公開第2009/040562号パンフレットおよび国際公開第2010/035012号パンフレット参照)。0077一実施形態では、抗体が、例えば全て参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第2009/040562号パンフレット、国際公開第2010/035012号パンフレット、国際公開第2011/030107号パンフレット、国際公開第2011/061492号パンフレットおよび国際公開第2011/086091号パンフレットに記載されている、免疫グロブリン部分、例えばFabまたはFab’断片、およびそこに直接または間接的に連結した1つまたは2つの単一ドメイン抗体(dAb)を含むCSF−1、IL−34またはCSF−1R結合抗体融合タンパク質として提供される。0078一実施形態では、融合タンパク質が、例えば、場合によりジスルフィド結合によって連結された可変重鎖(VH)および可変軽鎖(VL)対形成として、2つのドメイン抗体を含む。0079一実施形態では、融合タンパク質のFabまたはFab’要素が、1つまたは複数の単一ドメイン抗体と同一または類似の特異性を有する。一実施形態では、FabまたはFab’が、1つまたは複数の単一ドメイン抗体と異なる特異性を有する、すなわち、融合タンパク質が多価である。一実施形態では、本発明による多価融合タンパク質がアルブミン結合部位を有し、例えばその中のVH/VL対がアルブミン結合部位を提供する。Methods、216、165〜181参照)。本発明において使用するための抗体断片の特定の例には、天然または修飾ヒンジ領域を有するFab’断片がある。99/15549号パンフレットおよび国際公開第98/25971号パンフレットに既に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。本発明において使用するための特定の抗体断片のさらなる例としては、国際特許出願PCT/GB2004/002810、PCT/GB2004/002870およびPCT/GB2004/002871(全て2004年7月1日出願)に記載されているものが挙げられる。国際特許出願PCT/GB2004/002810に記載される修飾抗体Fab断片が好ましい。0081一実施形態では、抗体重鎖がCH1ドメインを含み、抗体軽鎖がCLドメイン(κまたはλのいずれか)を含む。0082一実施形態では、抗体重鎖がCH1ドメイン、CH2ドメインおよびCH3ドメインを含み、抗体軽鎖がCLドメイン(κまたはλのいずれか)を含む。0083存在する場合、本発明の抗体分子の定常領域ドメインは、抗体分子の提案された機能、特に必要とされ得るエフェクター機能を考慮して選択することができる。定常領域ドメインはヒトIgA、IgD、IgE、IgGまたはIgMドメインであり得る。抗体分子が治療的使用を意図し、抗体エフェクター機能が必要とされる場合、特にIgG1およびIgG3アイソタイプのヒトIgG定常領域ドメインを使用することができる。抗体分子が治療目的を意図しており、抗体エフェクター機能が必要でない場合、IgG2およびIgG4アイソタイプを使用することができる。0084特定の実施形態では、本発明の抗体がIgG2またはIgG4抗体である。これらの定常領域ドメインの配列変異体も使用することができることが理解されるであろう。Immunology、1993、30:105〜108に記載される、241位のセリンがプロリンに変化したIgG4分子を使用することができる。単一アミノ酸置換は、キメラマウス/ヒト(IgG4)抗体の異種性を消滅させる。アプローチを記載している。この報告では、コアヒンジS241P内の単一のアミノ酸置換が実質的に少ない半分子形成をもたらした。したがって、抗体がIgG4抗体である実施形態では、抗体が変異S241Pを含み得る。異なるIgGアイソタイプによる示差ADCC誘導は、FcγRに対するこれらの残基の親和性に依存する。ヒトにおいて、IgG1およびIgG3はエフェクター機能を誘導することが知られているが、IgG2およびIgG4はエフェクター機能を弱く誘導する。好ましい実施形態では、本発明において使用するための抗体がADCCを含む、エフェクター機能を弱く誘導するIgG2またはIgG4抗体である。エフェクター機能を有する抗体の使用は、患者における副作用を付加する可能性を有するCSF−1Rを発現する細胞の枯渇増強を引き起こし得るので、本発明の神経疾患の治療に使用するための抗体が、限られたエフェクター機能を有することが特に好ましい。0085抗体が種々の翻訳後修飾を受け得ることも当業者によって理解されるであろう。これらの修飾のタイプおよび程度は、抗体を発現するために使用される宿主細胞株ならびに培養条件にしばしば依存する。このような修飾には、グリコシル化、メチオニン酸化、ジケトピペラジン形成、アスパラギン酸異性化およびアスパラギン脱アミド化のバリエーションが含まれ得る。705:129〜134、1995に記載)。したがって、抗体重鎖のC末端リジンは存在しなくてもよい。0086別の実施形態では、CSF−1R活性の阻害剤が神経疾患の治療および/または予防に使用され得、血液脳関門(BBB)を横切って脳内に到達する抗体またはその断片もしくは誘導体が神経疾患に罹患している患者の治療および/または予防に十分な治療上有効量である。0087本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、標的とされる疾患または状態を治療、改善もしくは予防するため、または検出可能な治療的、薬理学的もしくは予防的効果を示すために必要な治療剤の量を指す。任意の抗体について、治療上有効量は、細胞培養アッセイまたは動物モデル、通常は齧歯動物、ウサギ、イヌ、ブタもしくは霊長類のいずれかで最初に推定することができる。動物モデルを使用して適切な濃度範囲および投与経路を決定することもできる。その後、このような情報を使用して、ヒトにおける投与のための有用な用量および経路を決定することができる。0088ヒト対象の正確な治療上有効量は、疾患状態の重症度、対象の健康全般、対象の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ(複数可)、反応感受性ならびに治療に対する耐容性/応答に依存する。この量は日常的な実験によって決定することができ、臨床医の判断の範囲内である。一般に、治療上有効量は0.01mg/kg〜500mg/kg、例えば0.1mg/kg〜200mg/kg、例えば100mg/Kgであるだろう。0089別の実施形態では、神経疾患の治療および/または予防に使用するための阻害剤が重鎖および軽鎖を含む抗体またはその断片もしくは誘導体であり、重鎖の可変ドメインが、CDR−H1について配列番号4に示される配列を有するCDR、CDR−H2について配列番号5に示される配列を有するCDR、およびCDR−H3について配列番号6に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含む。0090本発明はまた、神経疾患の治療および/または予防に使用するための阻害剤であって、抗体またはその断片もしくは誘導体が重鎖および軽鎖を含み、軽鎖の可変ドメインが、CDR−L1について配列番号1に示される配列を有するCDR、CDR−L2について配列番号2に示される配列を有するCDR、およびCDR−L3について配列番号3に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含む阻害剤を提供する。0091別の実施形態では、神経疾患の治療および/または予防に使用するための阻害剤が重鎖および軽鎖を含む阻害剤であり、重鎖の可変ドメインが、CDR−H1について配列番号4に示される配列を有するCDR、CDR−H2について配列番号5に示される配列を有するCDR、およびCDR−H3について配列番号6に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含み、軽鎖の可変ドメインが、CDR−L1について配列番号1に示される配列を有するCDR、CDR−L2について配列番号2に示される配列を有するCDR、およびCDR−L3について配列番号3に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含む。0092別の実施形態では、神経疾患の治療および/または予防に使用するための阻害剤が、重鎖が配列番号9に示される配列を含む阻害剤である。0093本発明はまた、軽鎖が配列番号7に示される配列を含む、神経疾患の治療および/または予防に使用するための阻害剤を提供する。0094本発明はまた、配列番号9に示される配列を含む重鎖および配列番号7に示される配列を含む軽鎖を有する、神経疾患の治療および/または予防に使用するための阻害剤を提供する。0095本発明の一態様では、重鎖の可変ドメインが3つのCDRを含み、CDR−H1の配列が配列番号4に示される配列と少なくとも60%、70%、80%、90%または95%の同一性または類似性を有し、CDR−H2の配列が配列番号5に示される配列と少なくとも60%、70%、80%、90%または95%の同一性または類似性を有し、CDR−H−3の配列が配列番号6に示される配列と少なくとも60%、70%、80%、90%または95%の同一性または類似性を有する、抗CSF−1R抗体またはその結合断片もしくは誘導体が提供される。好ましくは、抗CSF−1R抗体またはその結合断片が、軽鎖の可変ドメインが3つのCDRを含み、CDR−L1の配列が配列番号1に示される配列と少なくとも60%、70%、80%、90%または95%の同一性または類似性を有し、CDR−L2の配列が配列番号2に示される配列と少なくとも60%、70%、80%、90%または95%の同一性または類似性を有し、CDR−L3の配列が配列番号3に示される配列と少なくとも60%の同一性または類似性を有する、軽鎖をさらに含む。一実施形態では、本明細書に開示される可変領域配列と少なくとも60%、70%、80%、90%または95%の同一性または類似性を有する可変領域が提供される。0096本明細書で使用される「同一性」は、整列した配列中の任意の特定の位置で、アミノ酸残基が配列間で同一であることを示す。本明細書で使用される「類似性」は、整列した配列中の任意の特定の位置で、アミノ酸残基が配列間で類似の種類であることを示す。ロイシンをイソロイシンまたはバリンと置き換えてもよい通常互いに置換することができる他のアミノ酸には、それだけに限らないが、−フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸);−リジン、アルギニンおよびヒスチジン(塩基性側鎖を有するアミノ酸);−アスパラギン酸およびグルタミン酸(酸性側鎖を有するアミノ酸);−アスパラギンおよびグルタミン(アミド側鎖を有するアミノ酸);−システインおよびメチオニン(硫黄含有側鎖を有するアミノ酸)が含まれる。Res.7:649〜656)。0097本発明の一実施形態では、神経疾患の治療および/または予防に使用するための阻害剤が、抗体またはその断片もしくは誘導体が、BIAcore法により決定される10pM以下のヒトCSF−1Rに対する結合親和性[KD]を有する阻害剤である。0098本発明の一実施形態では、神経疾患の治療および/または予防に使用するための阻害剤が、抗体またはその断片もしくは誘導体が、BIAcore法により決定される100pM以下の親和性[KD]で抗CSF−1R抗体の結合を交差遮断する(cross−block)阻害剤である。0099本発明の抗体またはその断片もしくは誘導体は、適切には高い結合親和性を有する。親和性は、単離された天然または組換えCSF−1Rまたは適切な融合タンパク質/ポリペプチドを用いた表面プラズモン共鳴、例えばBIAcoreなどの技術を含む、当技術分野で公知の任意の適切な方法を用いて測定することができる。組換えヒトCSF−1R細胞外ドメインを用いて親和性を測定することができる。使用するための組換えヒトCSF−1R細胞外ドメインはモノマーであってもよい。適切には、本発明の使用のための抗体分子は、約1nM以下の単離されたヒトCSF−1Rに対する結合親和性を有する。一実施形態では、本発明の抗体分子が約500pM以下の結合親和性を有する。一実施形態では、本発明の抗体分子が約250pM以下の結合親和性を有する。一実施形態では、本発明の抗体分子が約200pM以下の結合親和性を有する。一実施形態では、本発明は、約100pM以下の結合親和性を有する抗CSF−1R抗体を提供する。一実施形態では、本発明は、約100pM以下、好ましくは約10pM以下、より好ましくは約5pM以下の結合親和性を有するヒト化抗CSF−1R抗体を提供する。別の実施形態では、本発明は、約100pM以下、好ましくは約10pM以下、より好ましくは約5pM以下の結合親和性を有するヒト化抗CSF−1R抗体を提供する。0100親和性の数値が低いほど、抗原に対する抗体または断片の親和性が高くなる。0101本発明の一実施形態では、神経疾患の治療および/または予防に使用するための阻害剤が、抗体またはその断片もしくは誘導体が遮断する抗体と同じエピトープに結合することによって結合を交差遮断する阻害剤である。適切な交差遮断アッセイの例は、国際公開第15/028455号パンフレットに記載されている。0102本発明はまた、抗体またはその断片もしくは誘導体が配列番号15のヒトc−fmsの細胞外ドメインとの結合について、抗CSF−1R抗体の抗体またはその断片もしくは誘導体と競合する、神経疾患の治療および/または予防に使用するための阻害剤を提供する。0103同じエピトープについて競合する抗原結合タンパク質(例えば、中和抗原結合タンパク質または中和抗体)の文脈で使用される場合、「競合する」という用語は、抗原結合タンパク質間の競合が、試験下の抗原結合タンパク質(例えば、抗体またはその免疫学的に機能性の断片もしくは誘導体)が参照抗原結合タンパク質(例えば、リガンドまたは参照抗体)と共通の抗原(例えば、c−fmsまたはその断片)の特異的結合を防止または阻害するアッセイによって決定されることを意味する。lmmunol.32:77〜82)など多数の種類の競合結合アッセイを使用することができる。タンパク質および標識参照抗原結合タンパク質の使用を含む。タンパク質は過剰に存在する。タンパク質が過剰に存在する場合、これは、参照抗原結合タンパク質と共通抗原の特異的結合を、少なくとも40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%または75%阻害する。いくつかの例では、結合が少なくとも80%、85%、90%、95%もしくは97%またはそれ以上阻害される。0104本発明の一実施形態では、神経疾患の治療および/または予防に使用するための阻害剤が、CSF−1R抗体の阻害剤としてヒトCSF−1Rのエピトープに結合する阻害剤である。0105本発明の一実施形態では、神経疾患の治療および/または予防に使用するための阻害剤が、ヒトCSF−1Rのエピトープに結合する抗体である。0106ヒトCSF−1、IL−34またはCSF−1Rポリペプチドのこの特定の領域またはエピトープは、本発明によって提供される抗体のいずれか1つと組み合わせて当技術分野で公知の任意の適切なエピトープマッピング法によって同定することができる。このような方法の例としては、抗体によって認識されるエピトープの配列を含む抗体に特異的に結合することができる最小の断片を有する本発明の抗体への結合についてのCSF−1Rに由来する様々な長さのペプチドのスクリーニングが挙げられる。CSF−1、IL−34またはCSF−1Rペプチドは、合成的にまたはCSF−1、IL−34もしくはCSF−1Rポリペプチドのタンパク質分解消化によって産生され得る。抗体に結合するペプチドは、例えば、質量分析法によって同定することができる。別の例では、NMR分光法またはX線結晶学を使用して本発明の抗体が結合するエピトープを同定することができる。同定されると、本発明の抗体に結合するエピトープ断片を、必要に応じて、同じエピトープに結合するさらなる抗体を得るための免疫原として使用することができる。0107抗体または断片などの生物学的分子は、酸性および/または塩基性官能基を含有し、それによって分子に正味の正または負の電荷を与える。全体的な「観察される」電荷の量は、実体の絶対的アミノ酸配列、3D構造における帯電基の局所的環境および分子の環境条件に依存する。等電点(pI)は、特定の分子またはその溶媒接近可能表面が正味の電荷を持たないpHである。一例では、CSF−1、IL−34またはCSF−1R抗体および断片は、適切な等電点を有するように操作され得る。これにより、より強固な特性、特に適切な溶解性および/または安定性プロファイルおよび/または改善された精製特性を有する抗体および/または断片が得られる。0108したがって、一態様では、本発明は、最初に同定された抗体とは異なる等電点を有するように操作されたヒト化CSF−1、IL−34またはCSF−1R抗体を提供する。抗体を、例えば、酸性アミノ酸残基を1個または複数の塩基性アミノ酸残基で置き換えるなど、アミノ酸残基を置き換えることによって操作することができる。塩基性アミノ酸残基を導入してもよいし、または酸性アミノ酸残基を除去してもよい。分子が許容できないほど高いpI値を有する場合、必要に応じて酸性残基を導入してpIを低下させることができる。pIを操作する場合、抗体または断片の望ましい活性を保持するために注意を払わなければならないことが重要である。したがって、一実施形態では、操作された抗体または断片が、「未修飾」抗体または断片と同じまたは実質的に同じ活性を有する。http://www.expasy.ch/tools/pi_tool.htmlおよびhttp://www.iut−arles.up.univ−mrs.fr/w3bb/d_abim/compo−p.htmlなどのプログラムを使用して抗体または断片の等電点を予測することができる。0110本発明によって提供される抗体の親和性を当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して変化させることができることが理解されるであろう。そのため、本発明はまた、CSF−1、IL−34またはCSF−1Rに対する改善された親和性を有する、本発明の抗体分子の変異体に関する。このような変異体は、CDRを変異させること(Yangら、J.Mol.Biol.、254、392〜403、1995)、鎖シャッフリング(Marksら、Bio/Technology、10、779〜783、1992)、大腸菌のミューテータ菌株の使用(Lowら、J.Mol.Biol.、250、359〜368、1996)、DNAシャッフリング(Pattenら、Curr.Opin.Biotechnol.、8、724〜733、1997)、ファージディスプレイ(Thompsonら、J.Mol.Biol.、256、77〜88、1996)および性的PCR(Crameriら、Nature、391、288〜291、1998)を含むいくつかの親和性成熟プロトコルによって得ることができる。Vaughanら(上記)は、これらの親和性成熟方法を論じている。0111所望であれば、本発明において使用するための抗体を1個または複数のエフェクター分子にコンジュゲートしてもよい。本発明の一実施形態は、神経疾患の治療および/または予防に使用するための抗体であって、抗体またはその断片もしくは誘導体が1個または複数のエフェクター分子にコンジュゲートしている抗体を提供する。0112エフェクター分子が、単一エフェクター分子、または本発明の抗体に結合することができる単一部分を形成するよう連結された2個以上のこのような分子を含み得ることが理解される。エフェクター分子に連結された抗体断片を得ることが望まれる場合、これは、抗体断片が直接またはカップリング剤を介してエフェクター分子に連結される標準的な化学的または組換えDNA手順によって調製され得る。Therapeutics、83、67〜123参照)。特定の化学的手順には、例えば、国際公開第93/06231号パンフレット、国際公開第92/22583号パンフレット、国際公開第89/00195号パンフレット、国際公開第89/01476号パンフレットおよび国際公開第03/031581号パンフレットに記載されているものが含まれる。エフェクター分子がタンパク質またはポリペプチドである場合、例えば国際公開第86/01533号パンフレットおよび欧州特許第0392745号明細書に記載されている組換えDNA手順を用いて結合を達成することができる。キレート化金属、ナノ粒子および蛍光化合物またはNMRもしくはESR分光法によって検出され得る化合物などのレポーター基を含む。0114エフェクター分子の例としては、細胞に有害な(例えば、死滅させる)任意の薬剤を含む細胞毒または細胞傷害剤が挙げられる。例としては、コンブレタスタチン、エポチロン、スタウロスポリン、マイタンシノイド、スポンジスタチン、リゾキシン、ハリコンドリン、ロリジン、ヘミアステルリン、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロールおよびピューロマイシンならびにこれらの類似体またはホモログが挙げられる。0115エフェクター分子には、それだけに限らないが、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、シタラビン、5−フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオエパ(thioepa)クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロトスファミド(cyclothosphamide)、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンCおよびシス−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン(AMC)、カリケアマイシンまたはデュオカルマイシン)および抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)も含まれる。0116他のエフェクター分子には、111Inおよび90Y、Lu177、ビスマス213、カリフォルニウム252、イリジウム192およびタングステン188/レニウム188などのキレート化放射性核種;またはそれだけに限らないが、アルキルホスホコリン、トポイソメラーゼI阻害剤、タキソイドおよびスラミンなどの薬物も含まれ得る。0117他のエフェクター分子には、タンパク質、ペプチドおよび酵素が含まれる。リアーゼ、イソメラーゼ、トランスフェラーゼが含まれる。抗血管新生剤、例えば、アンジオスタチンもしくはエンドスタチン、または生体応答修飾物質(リンホカイン、インターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−2(IL−2)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、神経成長因子(NGF)もしくは他の成長因子など)および免疫グロブリンが含まれる。0118他のエフェクター分子は、例えば診断において有用な検出可能な物質を含み得る。診断剤として使用するために抗体にコンジュゲートさせることができる金属イオンについては、一般的に米国特許第4741900号明細書を参照されたい。適切な酵素には西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが含まれ;適切な補欠分子族には、ストレプトアビジン、アビジンおよびビオチンが含まれ;適切な蛍光物質にはウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドおよびフィコエリトリンが含まれ;適切な発光物質にはルミノールが含まれ;適切な生物発光物質にはルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンが含まれ;適切な放射性核種には125I、131I、111Inおよび99Tcが含まれる。0119別の例では、エフェクター分子は、インビボでの抗体の半減期を延長する、および/または抗体の免疫原性を低下さる、および/または免疫系に対する上皮障壁を横切る抗体の送達を増強することができる。この種の適切なエフェクター分子の例としては、ポリマー、アルブミン、アルブミン結合タンパク質、またはアルブミン結合化合物(国際公開第05/117984号パンフレットに記載されているものなど)が挙げられる。0120一実施形態では、CSF−1Rと独立したエフェクター分子によって提供される半減期が有利である。0121エフェクター分子がポリマーである場合、これは一般に、合成または天然に存在するポリマー、例えば場合により置換された直鎖もしくは分枝鎖ポリアルキレン、ポリアルケニレンもしくはポリオキシアルキレンポリマーまたは分岐もしくは非分岐多糖、例えばホモ−もしくはヘテロ−多糖であり得る。0122上記合成ポリマー上に存在し得る具体的な任意の置換基には、1個または複数のヒドロキシ、メチルまたはメトキシ基が含まれる。0123合成ポリマーの具体例としては、場合により置換された直鎖または分岐鎖ポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)ポリ(ビニルアルコール)またはこれらの誘導体、特に場合により置換されたポリ(エチレングリコール)、例えばメトキシポリ(エチレングリコール)またはその誘導体が挙げられる。0124具体的な天然に存在するポリマーとしては、ラクトース、アミロース、デキストラン、グリコーゲンまたはその誘導体が挙げられる。0125一実施形態では、ポリマーがアルブミンまたはその断片、例えばヒト血清アルブミンまたはその断片である。えば、マレイミドなどのチオール選択的反応性基を含むことが意図される。反応性基は、直接またはリンカーセグメントを介してポリマーに結合していてもよい。このような基の残基は、いくつかの場合、抗体断片とポリマーとの間の連結基として生成物の一部を形成することが理解されるであろう。0127ポリマーサイズは、所望により変えることができるが、一般に、500Da〜50000Da、例えば5000〜40000Da、例えば20000〜40000Daの平均分子量範囲にある。Reviews、54、531〜545参照)。したがって、例えば、製品が循環を離れて組織に浸透することが意図されている場合、例えば脳または腫瘍の治療に使用することが意図されている場合、分子量の小さなポリマー、例えば約5000Daの分子量を有するポリマーを使用することが有利となり得る。製品が循環中に留まる用途では、例えば20000Da〜40000Daの範囲の分子量を有するより高分子量のポリマーを使用することが有利となり得る。0128適切なポリマーには、ポリ(エチレングリコール)または特にメトキシポリ(エチレングリコール)またはその誘導体などのポリアルキレンポリマー、特に約15000Da〜約40000Daの範囲の分子量を有するものが含まれる。0129一例では、本発明において使用するための抗体は、ポリ(エチレングリコール)(PEG)部分に結合される。1つの特定の例では、抗体は抗体断片であり、PEG分子は、抗体断片に位置する任意の利用可能なアミノ酸側鎖または末端アミノ酸官能基、例えば任意の遊離アミノ、イミノ、チオール、ヒドロキシルまたはカルボキシル基を通して結合され得る。このようなアミノ酸は抗体断片中に天然に存在してもよい、または組換えDNA法を用いて断片に操作されてもよい(例えば、米国特許第5219996号明細書;米国特許第5667425号明細書;国際公開第98/25971号パンフレット、国際公開第2008/038024号パンフレット参照)。一例では、本発明の抗体分子は修飾Fab断片であり、修飾はエフェクター分子の結合を可能にするための1個または複数のアミノ酸のその重鎖のC末端への付加である。適切には、追加のアミノ酸がエフェクター分子が結合し得る1個または複数のシステイン残基を含む修飾ヒンジ領域を形成する。複数の部位を使用して2個以上のPEG分子を結合させることができる。0130適切には、PEG分子は、抗体断片中に位置する少なくとも1個のシステイン残基のチオール基を通して共有結合される。修飾された抗体断片に結合した各ポリマー分子は、断片中に位置するシステイン残基の硫黄原子に共有結合することができる。共有結合は、一般的にジスルフィド結合、または特に硫黄−炭素結合である。チオール基を結合点として使用する場合、適切に活性化されたエフェクター分子、例えば、マレイミドおよびシステイン誘導体などのチオール選択的誘導体を使用することができる。活性化されたポリマーを、上記のポリマー修飾抗体断片の調製に出発材料として使用することができる。活性化ポリマーは、α−ハロカルボン酸またはエステルなどのチオール反応性基、例えばイミドアセトアミド、イミド、例えば、マレイミド、ビニルスルホンまたはジスルフィドを含む任意のポリマーであり得る。Inc.、Huntsville、AL、米国製)、または市販の出発材料から従来の化学的手順を用いて調製することができる。Polymere;およびSunBioから入手可能)およびM−PEG−SPA(Nektar、以前はShearwaterから入手可能)が含まれる。2002、54:531〜545も参照]。一例では、PEGはヒンジ領域中のシステインに結合している。一例では、PEG修飾Fab断片は、修飾ヒンジ領域中の単一のチオール基に共有結合したマレイミド基を有する。リジン残基は、マレイミド基に共有結合していてもよく、リジン残基上のアミン基の各々に、約20000Daの分子量を有するメトキシポリ(エチレングリコール)ポリマーが結合していてもよい。そのため、Fab断片に結合したPEGの総分子量は約40000Daであり得る。0132特定のPEG分子には、PEG2MAL40K(Nektar、以前はShearwaterから入手可能)としても知られているN,N’−ビス(メトキシポリ(エチレングリコール)MW20000)修飾リジンの2−[3−(N−マレイミド)プロピオンアミド]エチルアミドが含まれる。0133PEGリンカーの代替供給源には、GL2−400MA3(以下の構造式中mは5である)およびGL2−400MA(mは2である)を供給するNOFが含まれ、nが約450である。0134すなわち、各PEGは約20000Daである。CH2)5−MAL、Mw40000である。0136以下の種類のさらなる代替PEGエフェクター分子:0137一実施形態では、(連続番号付けによる)鎖中のアミノ酸226、例えば重鎖のアミノ酸226またはその付近のシステインアミノ酸残基を通して結合した、PEG化された(例えば、本明細書に記載されるPEGを有する)全長抗体などの抗体が提供される。0138一実施形態では、本開示が、1つまたは複数のPEGポリマー、例えば1つまたは複数の40kDaポリマーなどの1つまたは2つのポリマーを含むFab’PEG分子を提供する。本開示によるFab−PEG分子は、Fc断片と独立した半減期を有するという点で特に有利であり得る。一実施形態では、PEG分子、デンプン分子またはアルブミン分子などのポリマーにコンジュゲートしたscFvが提供される。一実施形態では、抗体または断片が、例えば、半減期を増加させるために、デンプン分子にコンジュゲートされる。米国特許第8017739号明細書に記載されているタンパク質へのコンジュゲートを開始する方法は、参照により本明細書に組み込まれる。0139CSF−1R活性の阻害剤を同定するために、いくつかの異なるアプローチが当業者によって行われ得る。一例では、CSF−1、IL−34またはCSF−1Rと相互作用する薬剤を最初に同定し、その後、これらの薬剤を試験してCSF−1R活性を阻害する薬剤を同定することによって阻害剤が同定される。このような一例では、薬剤が抗体である。0140CSF−1、IL−34またはCSF1−Rと相互作用する薬剤または阻害剤は、任意の適切な方法を用いて、例えば、CSF−1、IL−34またはCSF−1Rポリペプチドを候補薬剤と接触させ、候補薬剤がポリペプチドと相互作用する能力を決定する、無細胞または細胞ベースのアッセイシステムを用いることによって同定することができる。好ましくは、候補薬剤がCSF−1、IL−34またはCSF−1Rポリペプチドと相互作用する能力を参照範囲または対照と比較する。所望であれば、複数のCSF−1、IL−34またはCSF−1Rポリペプチド試料を用いて、このアッセイを使用して、複数(例えば、ライブラリー)の候補薬剤をスクリーニングすることができる。無細胞アッセイの一例では、天然または組換えCSF−1、IL−34またはCSF−1Rポリペプチドを含む第1および第2の試料を候補薬剤または対照薬剤と接触させ、候補薬剤がポリペプチドと相互作用する能力を、候補薬剤と対照薬剤との間の相互作用の差を比較することによって決定する。好ましくは、例えば、ポリペプチドをこれを特異的に認識し、これに結合する固定化抗体と接触させる、またはポリペプチドの精製調製物をタンパク質に結合するよう設計された表面と接触させることによって、ポリペプチドを最初に固定化する。ポリペプチドは、部分的もしくは完全に精製してもよい(例えば、部分的もしくは完全に他のポリペプチドを含まない)または細胞溶解物の一部であってもよい。ポリペプチドは、CSF−1、IL−34もしくはCSF1−Rポリペプチドまたはその生物学的に活性な部分と、グルタチオニン−S−トランスフェラーゼまたはIgGlのFc領域などのドメインとを含む融合タンパク質であってもよい。Chemicals;Rockford、IL)を用いてビオチン化することができる。technology)(FMAT)によって決定することができる。細胞ベースのアッセイを使用する別の例では、CSF−1、IL−34またはCSF−1Rを発現する細胞集団を候補薬剤と接触させ、候補薬剤がポリペプチドと相互作用する能力を決定する。好ましくは、候補薬剤がCSF−1、IL−34またはCSF−1Rと相互作用する能力を参照範囲または対照と比較する。細胞は、例えば、真核生物起源(例えば、酵母または哺乳動物)であり得、内因的にCSF−1、IL−34もしくはCSF−1Rポリペプチドを発現することができる、またはポリペプチドを発現するように遺伝子操作され得る。いくつかの例では、CSF−1、IL−34もしくはCSF−1Rポリペプチドまたは候補薬剤を、例えば放射性標識(P、SもしくはIなど)または蛍光標識(フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、o−フタルアルデヒドもしくはフルオレサミンなど)で標識して、ポリペプチドと候補薬剤との間の相互作用の検出を可能にする。ELISA、フローサイトメトリーおよびFMATなどの代替方法を使用することもできる。CSF−1R活性を阻害する薬剤を、任意の適切な方法によって、例えば、(i)候補薬剤の存在下でのCSF−1Rの活性を候補薬剤の非存在下または対照薬剤の存在下での前記ポリペプチドの活性と比較すること;および(ii)候補薬剤がCSF−1Rの活性を阻害するかどうかを決定することによって同定することができる。このようなアッセイを、臨床モニタリングまたは薬物開発において使用して候補薬剤をスクリーニングすることができる。上記のように、適当な場合(例えば、抗体)、CSF−1R活性を阻害する能力について、結合する薬剤をスクリーニングする前に、薬剤を事前スクリーニングして、CSF−1、IL−34またはCSF−1Rと相互作用する薬剤を同定することができる。一例では、細胞ベースのアッセイシステムを使用して、CSF−1Rの活性を阻害することができる薬剤を同定する。1つの特定の例では、CSF−1活性またはCSF−1R活性の阻害剤を同定するために使用されるアッセイは、CSF−1がマクロファージコロニーの形成を刺激することができる、Metcalf、1970、J.Cell.Physiol.76〜89の標準的なインビトロコロニー刺激アッセイである。潜在的な阻害剤をアッセイに添加し、マクロファージの増殖を、3Hチミジン取り込みまたはホルマザン色素変換などの任意の適切な方法によって測定する。そのため、阻害は対照と比較して増殖の減少として測定される。0141別の例では、CSF−1Rの阻害剤がCSF−1、IL−34またはCSF−1Rポリペプチド、例えばアンチセンス阻害剤の発現を下方制御することができる。このような阻害剤は、当技術分野で公知の任意の方法によって同定することができる。一例では、このような阻害剤を細胞ベースのアッセイシステムで同定する。したがって、CSF−1、IL−34もしくはCSF−1Rポリペプチドまたは核酸を発現する細胞集団を候補薬剤と接触させ、候補薬剤がCSF−1、IL−34もしくはCSF−1Rポリペプチドまたは核酸の発現を変化させる能力を、参照範囲または対照と比較することによって決定する。一例では、CSF−1、IL−34またはCSF1−Rポリペプチドを発現する細胞集団を候補薬剤または対照薬剤と接触させ、候補薬剤がCSF−1、IL−34もしくはCSF−1Rポリペプチドまたは核酸の発現を変化させる能力を、CSF−1、IL−34もしくはCSF1−Rポリペプチドまたは核酸の発現レベルの差を、処理細胞集団と対照細胞集団間で比較することによって決定する。所望であれば、このアッセイを使用して、複数(例えば、ライブラリー)の候補薬剤をスクリーニングすることができる。細胞は、例えば、真核生物起源(例えば、酵母または哺乳動物)であり得、内因的にCSF−1、IL−34もしくはCSF−1Rポリペプチドを発現することができる、またはCSF−1、IL−34もしくはCSF−1Rポリペプチドを発現するように遺伝子操作され得る。候補薬剤が前記ポリペプチドまたは核酸の発現を変化させる能力は、当業者に公知の方法、例えばおよび限定されないが、フローサイトメトリー、放射標識、シンチレーションアッセイ、免疫沈降、ウェスタンブロット分析、ノーザンブロット分析またはRT−PCRによって決定することができる。0142CSF−1Rの活性を阻害する薬剤を同定またはさらに試験して、例えば、1つまたは複数の動物モデルにおいて治療上有効量を決定することができる。適切な動物の例としては、それだけに限らないが、マウス、ラット、ウサギ、サル、モルモット、イヌおよびネコが挙げられる。薬剤がCSF−1、IL−34またはCSF−1Rの発現を阻害する一例では、第1の群および第2の群の哺乳動物に候補薬剤または対照薬剤を投与し、候補薬剤がCSF−1、IL−34もしくはCSF−1Rポリペプチドまたは核酸の発現を阻害する能力を、第1の群の哺乳動物と第2の群の哺乳動物との間の発現レベルの差を比較することによって決定する。所望であれば、第1の群の哺乳動物および第2の群の哺乳動物におけるCSF−1、IL−34もしくはCSF−1Rポリペプチドまたは核酸の発現レベルを、対照群の哺乳動物におけるCSF−1、IL−34もしくはCSF−1Rポリペプチドまたは核酸のレベルと比較することができる。候補薬剤または対照薬剤は、当技術分野で公知の手段(例えば、経口、直腸または非経口、例えば、腹腔内または静脈内または全身)によって投与することができる。ポリペプチドまたは核酸の発現の変化は、上に概説される方法によって評価することができる。0143アルツハイマー病またはパーキンソン病の齧歯動物モデルの例が、例えば、Wirthsら、2010によって証明されている。アルツハイマー病のAPP/PS1KIトランスジェニックマウスモデルにおけるミクログリア活性化およびIba1の発現増加が証明されている。同様に、Depboyluら、2012は、パーキンソン病のMPTP誘発モデルにおけるIba1発現に関連する強力なミクログリア活性化を示した。重要なことに、強いミクログリア活性化表現型および増加したIba1シグナルが、αシヌクレインの過剰発現を誘導されたパーキンソン病の齧歯動物モデルと非ヒト霊長類モデルの両方で観察された(Barkholtら、2012、Lukら、2012)。0144別の例では、CSF−1R活性の阻害を、疾患症状の回復もしくは改善、および/または疾患の発症の遅延もしくは進行の遅延を監視することによって決定することができる。限定されないが、神経疾患、例えばとりわけてんかん、アルツハイマー病またはパーキンソン病の場合、これは脳または組織培養物中のミクログリア活性化またはミクログリア細胞のマーカーの減少として現れ得るだろう。神経疾患を有する患者におけるCSF−1R活性の阻害はまた、他の原因がない場合、疾患活動の急速な悪化として定義される憎悪の軽減などの臨床事象を監視することによって決定することができる。ウンフェルリヒト・ルントボルク病、鉤状回てんかん、ウエスト症候群、ウィルソン病の1つまたは複数の減少が提供され得る。0145本発明の好ましい例では、阻害剤がてんかん、てんかん発作、発作および痙攣の治療および/または予防に使用され得る。原因不明の発作を含む群から選択される特別なタイプのてんかんの治療および/または予防に使用され得る。本発明のより好ましい実施形態では、阻害剤が側頭葉てんかん(TLE)の治療および/または予防に使用され得る。0146神経疾患に精通した医師に知られている技術を使用して、候補薬剤が疾患に関連する1つまたは複数の症状を変化させたかどうかを判定することができる。神経疾患のいくつかの異なるモデルが当技術分野で公知である。ミクログリア活性化に関連する神経炎症のモデルは、神経疾患において観察されるミクログリア表現型を模倣するミクログリア活性化を誘導することが報告されているリポ多糖(LPS)細菌内毒素の全身注射に基づく。このモデルは齧歯動物種で使用することができるが、最近の研究では、LPSモデルをミクログリア活性化の強い活性化にも関連する非ヒト霊長類にも使用できることが示された(Hannestadら、2012)。(PET)であり得る。TSPOは、その誘導がてんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病などのいくつかの神経疾患の経過において報告されているので、ミクログリア活性化の翻訳マーカーとみなされている(Amhaoulら、2014;Hommetら、2014;Edisonら、2013)。0148本発明の一実施形態は、核酸である、神経疾患を治療および/または予防するための阻害剤を提供する。0149さらなる実施形態では、本発明は、CSF−1R活性を阻害する抗体の重鎖および/または軽鎖(複数可)をコードする単離されたDNA配列である阻害剤を提供する。好ましい実施形態では、単離されたDNA配列が重鎖および軽鎖を含む抗体またはその断片もしくは誘導体の重鎖および/または軽鎖(複数可)をコードし、重鎖の可変ドメインが、CDR−H1について配列番号4に示される配列を有するCDR、CDR−H2について配列番号5に示される配列を有するCDR、およびCDR−H3について配列番号6に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含み、軽鎖の可変ドメインが、CDR−L1について配列番号1に示される配列を有するCDR、CDR−L2について配列番号2に示される配列を有するCDR、およびCDR−L3について配列番号3に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含む。E.、2001、Mol.Med.7:773〜782参照)。遺伝子治療は、発現したまたは発現可能な核酸の対象への投与を指し一例では、これはCSF−1、IL−34もしくはCSF−IR核酸またはその部分のいずれかである。当技術分野で利用可能な遺伝子治療のための方法のいずれも、本発明により使用することができる。治療用核酸の患者への送達は、直接インビボ遺伝子治療(すなわち、患者が核酸または核酸含有ベクターに直接曝露される)または間接エクスビボ遺伝子治療(すなわち、細胞が最初にインビトロで核酸により形質転換され、次いで、患者に移植される)であり得る。0151例えば、インビボ遺伝子治療のために、CSF−1、IL−34またはCSF−IR核酸を含有する発現ベクターを、それが細胞内になるように、すなわち、例えば、米国特許第4980286号明細書またはRobbinsら、1998、Pharmacol.Ther.80:35〜47に記載される欠陥もしくは弱毒化レトロウイルスまたは他のウイルスを用いた感染によって、投与することができる。当技術分野で公知の種々のレトロウイルスベクターは、例えばMillerら(1993、Meth.Enzymol.217:581〜599)に記載されているものであり、これらは、ウイルスゲノムのパッケージ化およびその後の宿主細胞DNAへの取り込みに必要とされないレトロウイルス配列を欠失させるよう修飾された。Therapy、10:2451〜2459)に記載されている。Today、1:25〜31)によって記載されているものである。Therapy、4:1282〜1283)によって記載されている。Gun(登録商標);Biolistic、Dupont)の使用またはこれを脂質でコーティングすることも遺伝子治療に使用することができる。細胞表面受容体/トランスフェクション化合物、またはリポソーム、微粒子もしくはマイクロカプセルへのカプセル封入を通して、または核に入ることが知られているペプチドとの結合で核酸を投与することによって、または受容体媒介エンドサイトーシスに敏感なリガンドとの結合でこれを投与すること(WuおよびWu、1987、J.Biol.Chem.、262:4429〜4432参照)を使用して、対象となる受容体を特異的に発現する細胞型を標的化することができる。エキソビボ遺伝子治療では、遺伝子を組織培養を用いてインビトロで細胞に移し、皮下注射、細胞の皮膚移植片への施用および組換え血液細胞(造血幹細胞または前駆細胞など)の静脈内注射などの種々の方法によって患者に送達する。前駆細胞、ミクログリアなどが含まれる。0152本発明の一態様は、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するためのCSF−1R活性の阻害剤の使用である。本発明のCSF−1R活性の阻害剤のこの使用および以下のより具体的な使用は、それだけに限らないが、上記のおよび説明によって提供される全ての定義も関連する阻害剤を含む。0153本発明の一実施形態では、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための阻害剤の使用が核酸を含む。0154本発明の別の実施形態では、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための阻害剤の使用が、抗体またはその機能的に活性な断片もしくは誘導体に関する。したがって、本発明の抗体またはその機能的に活性な断片もしくは誘導体の使用は、モノクローナルまたはポリクローナル抗体を含む。本発明における抗体またはその機能的に活性な断片もしくは誘導体の使用は、キメラ、ヒト化またはヒト抗体に関する。本発明の一実施形態では、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための抗体またはその断片もしくは誘導体の使用が、二重特異性または多重特異性抗体を含む。したがって、本発明の抗体またはその機能的に活性な断片もしくは誘導体の使用は、全長重鎖および軽鎖を有する完全抗体分子、またはFab、修飾Fab、Fab’、修飾Fab’、F(ab’)2、Fv、単一ドメイン抗体(VHまたはVLまたはVHH)、scFv、二価、三価もしくは四価抗体、Bis−scFv、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディおよび上記のいずれかのエピトープ結合断片を含む群から選択されるその断片を含む群から選択される抗体に関する。0155本発明の別の実施形態は、1つまたは複数のエフェクター分子にコンジュゲートした阻害剤を含む神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための阻害剤の使用を提供する。0156本発明の別の実施形態では、CSF−1Rに結合する抗体である神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための抗体の使用が提供される。(BBB)を横切って脳内に到達する、抗体であるCSF−1R活性の阻害剤の使用も本発明により提供される。0158本発明の別の実施形態では、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための抗体またはその断片もしくは誘導体の使用が重鎖および軽鎖を有する抗体を含み、重鎖の可変ドメインが、CDR−H1について配列番号4に示される配列を有するCDR、CDR−H2について配列番号5に示される配列を有するCDR、およびCDR−H3について配列番号6に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含む。0159さらに、本発明は、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための抗体またはその断片もしくは誘導体の使用であって、抗体またはその断片もしくは誘導体が重鎖および軽鎖を含み、軽鎖の可変ドメインが、CDR−L1について配列番号1に示される配列を有するCDR、CDR−L2について配列番号2に示される配列を有するCDR、およびCDR−L3について配列番号3に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含む使用を提供する。0160本発明の別の実施形態では、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための抗体またはその断片もしくは誘導体の使用が重鎖および軽鎖を有する抗体を含み、重鎖の可変ドメインが、CDR−H1について配列番号4に示される配列を有するCDR、CDR−H2について配列番号5に示される配列を有するCDR、およびCDR−H3について配列番号6に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含み、軽鎖の可変ドメインが、CDR−L1について配列番号1に示される配列を有するCDR、CDR−L2について配列番号2に示される配列を有するCDR、およびCDR−L3について配列番号3に示される配列を有するCDRの少なくとも1つを含む。0161本発明の別の実施形態では、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための抗体またはその断片もしくは誘導体の使用が、配列番号9に示される配列を含む重鎖を有する抗体を含む。0162本発明の別の実施形態では、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための抗体またはその断片もしくは誘導体の使用が、配列番号7に示される配列を含む軽鎖を有する抗体を含む。0163本発明はさらに、配列番号9に示される配列を含む重鎖および配列番号7に示される配列を含む軽鎖を有する、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための抗体またはその断片もしくは誘導体の使用を提供する。0164本発明はまた、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための抗体またはその断片もしくは誘導体の使用であって、抗体またはその断片もしくは誘導体が10pM以下のヒトCSF−1Rに対する結合親和性[KD]を有する使用を提供する。0165本発明はまた、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための抗体またはその断片もしくは誘導体の使用であって、抗体またはその断片もしくは誘導体が100pM以下の親和性[KD]で請求項13に記載の抗体の結合を交差遮断する使用を提供する。0166本発明の別の実施形態は、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための抗体またはその断片もしくは誘導体の使用であって、抗体またはその断片もしくは誘導体が遮断する抗体と同じエピトープに結合することによって結合を交差遮断する使用である。0167本発明の別の実施形態は、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための抗体またはその断片もしくは誘導体の使用であって、抗体またはその断片もしくは誘導体が図2(配列番号15)のヒトCSF−1R(c−fms)の細胞外ドメインへの結合について抗体またはその断片もしくは誘導体と競合する使用である。図20168本発明の一実施形態は、ヒトCSF−1Rのエピトープに結合する、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための抗体またはその断片もしくは誘導体の使用を提供する。0169本発明の別の実施形態は、本発明に適した抗体の重鎖および/または軽鎖(複数可)をコードする単離されたDNA配列である、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するための抗体またはその断片もしくは誘導体の使用を提供する。0170本明細書に記載されるように、CSF−1R活性の阻害剤を神経疾患の治療および/または予防に使用することができる。このような使用のために、薬剤は、一般に医薬組成物の形態で投与される。薬学的に許容される希釈剤、賦形剤および/または担体と組み合わせたCSF−1R活性の阻害剤を含む医薬組成物も提供される。本発明の医薬組成物は、他の有効成分をさらに含むことができる。0171「治療」という用語は、治療的および/または予防的療法のいずれかを含む。本明細書において、特定の阻害剤または阻害剤の組み合わせを用いて神経疾患または状態を治療および/または予防する方法に言及する場合、このような言及は、神経疾患を治療および/または予防するための医薬品を製造するためのその阻害剤または阻害剤の組み合わせの使用を含むことを意図していることを理解すべきである。0172組成物は、通常、薬学的に許容される担体を通常含む無菌の医薬組成物の一部として供給される。この組成物は、(患者に投与する所望の方法に応じて)任意の適切な形態であり得る。筋肉内などの種々の他の経路によって投与されてもよい。任意の所与の場合における投与に最も適した経路は、特定の阻害剤、対象ならびに疾患の性質および重症度ならびに対象の身体状態に依存する。0173本発明における使用の阻害剤は、例えば、抗神経療法であり得る1種または複数の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて、例えば同時に、順次または別々に投与することができる。0174医薬組成物は、1用量当たり所定量の本発明の活性薬剤を含有する単位用量形態で都合よく提供され得る。このような単位は、例えば、限定されないが、治療している状態、投与経路ならびに対象の年齢および体重および状態に応じて、1000mg/kg〜0.01mg/kg、例えば750mg/kg〜0.1mg/kg、例えば100mg/kg〜1mg/kgを含有し得る。0175本発明において使用するための薬学的に許容される担体は、例えば、投与経路に応じて多種多様な形態をとることができる。0176経口投与のための組成物は液体であっても固体であってもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップもしくはエリキシルの形態であってもよいし、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提供されてもよい。経口液体製剤は、当技術分野で公知の懸濁化剤を含有してもよい。担体を含めることができる。0177上に示される一般的な剤形に加えて、本発明の活性剤を、制御放出手段および/または送達装置によって投与することもできる。錠剤およびカプセル剤は、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン;充填剤、例えば乳糖、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;錠剤用潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ;崩壊剤、例えばジャガイモデンプン;または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの慣用的な担体または賦形剤を含むことができる。錠剤は、標準的な製薬実務において周知の方法により、標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。溶液もしくは懸濁液、水中油型エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。このような組成物は、薬学方法のいずれかによって調製することができるが、全ての方法が活性剤を1種または複数の必要な成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、活性剤を液体担体もしくは細かく分割された固体担体または両方と均一かつ密接に混合し、次いで、必要に応じて生成物を所望の形態に成形することによって調製される。錠剤は、場合により1種または複数の副成分を用いて、圧縮または成形によって調製することができる。0179非経口投与に適した医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中の本発明の活性薬剤の溶液または懸濁液として調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物で調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。医薬組成物は、当技術分野で公知の医療機器を用いて投与することができる。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物を、米国特許第5399163号明細書;第5383851号明細書;第5312335号明細書;第5064413号明細書;第4941880号明細書;第4790824号明細書;または第4596556号明細書に開示されている装置などの無針皮下注射装置で投与することができる。本発明において有用な周知のインプラントおよびモジュールの例としては、制御された速度で薬物を分配するための埋め込み可能な微量注入ポンプを開示する米国特許第4487603号明細書;皮膚を通して医薬品を投与するための治療装置を開示している米国特許第4486194号明細書;正確な注入速度で医薬品を送達するための薬物注入ポンプを開示している米国特許第4447233号明細書;連続的な薬物送達のための可変流量の埋め込み可能な注入装置を開示している米国特許第4447224号明細書;マルチチャンバ区画を有する浸透圧薬物送達システムを開示している米国特許第4439196号明細書;および浸透圧薬物送達システムを開示している米国特許第4475196号明細書が挙げられる。多くの他のこのようなインプラント、送達システムおよびモジュールが当業者に知られている。0180局所投与に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、含浸包帯、スプレー、エアゾールまたはオイル、経皮デバイス、散粉剤などとして製剤化することができる。これらの組成物は、活性剤を含有する慣用的な方法を介して調製することができる。助けるための溶媒、クリームまたは軟膏の皮膚軟化剤ならびにローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールなどの適合性の慣用的な担体および添加剤を含んでもよい。このような担体は、組成物の約1%〜最大約98%として存在し得る。一般的には、これらは組成物の最大約80%を形成する。単なる例示として、クリームまたは軟膏は、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を製造するのに十分な量の約5〜10重量%の化合物のを含有する、十分な量の親水性材料および水を混合することによって調製される。経皮投与に適した医薬組成物は、長期間にわたりレシピエントの表皮と緊密に接触したままであることを意図された別個のパッチとして提供され得る。活性剤をイオン泳動によってパッチからすることができる。外部組織、例えば口および皮膚への施用のために、組成物は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして施用される。軟膏に製剤化する場合、活性薬剤をパラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。活性薬剤を、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリームに製剤化することができる。口内の局所投与に適した医薬組成物には、ロゼンジ、トローチおよび口内洗浄剤が含まれる。眼への局所投与に適した医薬組成物には、活性剤が適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁した点眼剤が含まれる。これらには、上記の局所軟膏またはクリームも含まれる。担体が固体である直腸投与に適した医薬組成物は、最も好ましくは単位用量坐剤として提供される。適切な担体には、カカオ脂もしくは他のグリセリドまたは当技術分野で一般的に使用されている材料が含まれ、坐剤は、軟化または溶融したカピエル(capier)(複数可)との組み合わせの混和、引き続いて冷却および成形によって好都合に形成することができる。これらを浣腸として投与することもできる。データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。”未来を創るためのプラットフォーム”astamuseは、世界中で未来を創るための「仕組み」を提供するため日々改善を進めています。専門用語を解析し、意味や用法を知ることが出来るキーワード情報そしてこれらの情報を最大限活用することで、挑戦したい社会課題を独自の切り口で編集。社会に大きな変化を起こし、未来を創るために活動し続けるのは容易なことではありません。行う為に必要なサービスの提供を行っていきます。それが私たちの考える“未来を創ること”です。