同年末に、信長と義昭は一部の敵対勢力と講和を結び、ようやく窮地を脱した。元亀2年(1571年)9月、比叡山を焼き討ちする。その後も苦しい情勢は続き、三方ヶ原の戦いで織田・徳川連合軍が武田信玄に敗れた後、元亀4年(1573年)、将軍・足利義昭は信長を見限る。信長は義昭と敵対することとなり、同年中には義昭を京都から追放した(槇島城の戦い)。将軍不在のまま中央政権を維持しなければならなくなった信長は、天下人への道を進み始める。攻め、これらの諸勢力を滅ぼすことに成功した。天正3年(1575年)には、長篠の戦いでの武田氏に対して勝利するとともに、右近衛大将に就任し、室町幕府に代わる新政権の構築に乗り出した。翌年には安土城の築城も開始している。らが次々と信長に叛いた。天正8年(1580年)、長きにわたった石山合戦(大坂本願寺戦争)に決着をつけ、翌年には京都で大規模な馬揃え(京都御馬揃え)を行い、その勢威を誇示している。天正10年(1582年)、甲州征伐を行い、武田勝頼を自害に追いやって武田氏を滅亡させ、東国の大名の多くを自身に従属させた。いずれかに任ずるという構想が持ち上がっている(三職推任)。その後、信長は長宗我部元親討伐のために四国攻めを決定し、三男・信孝に出兵の準備をさせている。信長自身も毛利輝元ら毛利氏討伐のため、中国地方攻略に赴く準備を進めていた。6月2日、重臣の明智光秀の謀反によって、京の本能寺で自害に追い込まれた(本能寺の変)。一般に、信長の性格は、極めて残虐で、また、常人とは異なる感性を持ち、家臣に対して酷薄であったと言われている。信長は世間の評判を非常に重視し、家臣たちの意見にも耳を傾けていたという異論も存在する。信長は武芸の鍛錬に励み、趣味として鷹狩り・茶の湯・相撲などを愛好した。