そこで、阻害剤IACS-010759ががん細胞の代謝に及ぼす作用機序について、がん細胞での酸素消費率や代謝産物の変化を調べたところ、ミトコンドリア呼吸の阻害にともなって、エネルギー代謝の解糖系*5が活性化することがわかりました。IACS-010759による細胞死の誘導作用を調べたところ、正常細胞に対しての毒性は低く、解糖系に異常があるがん細胞に対しては細胞死を強く誘導して抗腫瘍効果が高いことがわかりました。次に、がん細胞を移植した脳腫瘍モデルマウスに、阻害剤IACS-010759を毎日服用させたところ、腫瘍が縮小し(図2)、生存期間中央値が約2倍に延長することを確認しました。白血病細胞を移植したマウスにおいて、阻害剤IACS-010759は用量依存的に白血病細胞の比率を低下させることを確認しました。以上の結果から、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Iの酸化的リン酸化に対する阻害剤が、脳腫瘍や白血病に対する新しいがん治療薬になりうることを明らかにしました。がんセンターで進行中です。阻害剤IACS-010759は、正常細胞に対する細胞毒性が低いため、高齢者のがん治療に適しているという特長があります。呼吸代謝を標的とするため抗がん剤への耐性化を獲得しにくいことから、高転移性や難治性のがんへの新規治療薬として実用化が期待できます。今後、このようながん代謝制御治療が、がん治療のブレークスルーとなる可能性があります。ミトコンドリア呼吸鎖複合体Iミトコンドリアは細胞内にある小器官で、酸素を用いた呼吸によって一連のリン酸化を行い、効率的にエネルギーを産生する。そのミトコンドリアの内膜上にはI~IVまでの4つの呼吸鎖複合体があり、エネルギー産生に酸化還元反応を利用している。(HIF1a)がん微小環境などで低酸素状態に陥った細胞で誘導される蛋白で、がん遺伝子を活性化し、がん抑制遺伝子を抑制する。アスパラギン酸エネルギー産生を行うクエン酸回路の活性化に必要なアミノ酸。糖(グルコース)を代謝してピルビン酸か乳酸を生成する。酸素が存在しなくても反応が進む。Medicine」のオンライン版(2018年6月11日)で発表されました。ケンブリッジ大学との国際共同研究として行われました。)とMDアンダーソンがんセンターの間で平成29年7月に取り交わされた姉妹協定に基づく共同研究のひとつとして進められたものです。助成を受け実施されました。