分子から個体への統合的視点で研究している。機序及びその病態生理的意義に焦点を当て、その解明とそこをターゲットとする的確な治療法の開発を進めている。現在の研究テーマは以下の2項目である。病態に関わるかを主に小動物疾患モデルで調べている。その成果を臨床へのトランスレーショナルリサーチに展開している。根本的原因を探っている。可視化を行い、臓器循環調節の生理及び病態生理的機構を解析している。血管新生を調べている。機構解明を目指し、マイクロダイアリシス法を用い、自律神経の伝達物質であるノルエピネフリン・アセチルコリンを生体内で直接モニターしている。可視化し、自律神経系による臓器機能制御機構の詳細な解析を目指している。メカニズムを、サルコメアから丸ごと心臓レベルにわたって解析している。心臓交感神経の過緊張と炎症が2次的に冠血管障害を引き起こす機構についても調べている。どのように関わるかを明らかにすることを目指している。先天性横隔膜ヘルニアの家兎モデルを作り、ヘルニア状態で肺血管形成に及ぼす影響を明らかにすることに成功した。これまで小動物で構築した微小血管造影技術を大型動物である子羊に初めて応用し、絨毛膜羊膜炎による新生児脳障害の血管病態を調べている。麻酔下で、神経性刺激時の脳微小血管造影を近赤外光脳機能イメージングと同時に行い、脳の体性感覚活性化によって起こる脳循環・機能応答を正常な子羊新生児と早産した新生児について調べている。今年度もNICUのルーチン的な処置を行い、その処置が脳血管障害を軽減あるいは増悪するのかを調べている。関係するタンパク質を対象として主としてSPring-8を用いた放射光X線結晶構造解析法によって、サブナノレベル分解能でのタンパク質の分子構造と構造活性相関の解明を進めている。それによりタンパク質分子異常に起因する病因の理解と将来の創薬への基盤づくりを目指している。糖尿病には末梢動脈疾患(PAD)が重症な病変である。我々は数年亘って、マウスを用いてPADの治療法を研究している。本年度、糖尿病と末梢循環障害を伴う糖尿病に対するグレリン(Ghr)の循環改善効果をdb/dbマウスで検討した。Ghr(150μg/kg/d)あるいは生食を慢性投与した。2週間後、虚血下肢の側副血管の発達及び血管内皮細胞機能の回復を調べるため微小血管造影を行った。有意な促進が見られた。HFpEF)がますます増えている。HFpEFは左心室(LV)にも右心室(RV)にも発症し得るが、RV機能障害に関連したHFpEFの予後が悪く、糖尿病と合併すると末期心不全への進行が増悪されると報告されている。HFpEF発症への新しいパラダイムとして,糖尿病などの原因で全身性炎症が起こり,冠状動脈内皮細胞からROSの産生が亢進し、隣り合った心筋細胞へのNOのバイオアベイラビリティが減少することが言われている。NO-cGMP-PKG系の障害は心筋細胞肥大,チチンたんぱく質リン酸化低下による心筋細胞の硬化,間質へのコラーゲン沈着増加などを介してHFpEFの発展・促進に関与する。(NOX)活性化によりROS増加であると報告されている。両方の因子であるかを検証している。NO産生不足及びROCK活性化が大きく関わっていることが解った。糖尿病性GKラットの微小血管には平滑筋障害により異常な血管収縮が引き起こされ、ほとんどのラットでRV梗塞が観察された。Zucker肥満ラットの血圧および腎臓糸球体濾過量の測定を行い、当部のラボ用マイクロフォーカス微小血管造影装置で腎血管機能を評価した。適切した心・腎臓の炎症誘発性因子、eNOS、ET-1、VCAM等のタンパク質及びmRNAの発現を定量した。その結果、低用量のLiraglutide慢性投与は、Zucker肥満ラットにおいて、血中クレアチニンと尿中アルブミンを減少させ、150μm径以下の腎小動脈のNOを介した拡張機能を部分的に回復させた。他方、冠小動脈では、Zucker肥満および非肥満ラットのいずれにおいても、eNOSタンパク質発現とNOを介した拡張機能も増大させた。