おいては、虚血部位に残存する血小板からセロトニン(5-HT)が過剰に分泌される。それが細胞内のモノアミンオキシダーゼによって代謝される過程で活性酸素を発生させ、心筋細胞障害を引き起こすと報告されている。312(1):H60-H67)。今回、麻酔下ラット左室の局所心筋間質において薬理学的にATP欠乏状態を引き起こすと、虚血時同様に心筋間質中5-HT濃度が上昇することを観察した。この5-HT濃度の上昇は、1)初期段階ではSERTによる5-HT再取り込みが抑制されること、2)中盤以降はSERTの逆輸送を介した5-HTの放出によって引き起こされていることが示唆された。家族性の肥大型心筋症(HCM)の病態進展機構の解明とその治療法の開発を目指し、ヒトの心筋トロポニンT遺伝子S179F変異を導入したノックインHCM(S179F-KI)マウスを用いた研究を継続している。起こすなど、HCMに酷似した表現型を示した。起こることを見出した。S179F-KIマウスでは極度な心肥大が進展する5月齢期に、比較的大きな冠動脈にも顕著なリモデリングが生じることを明らかにした。心筋症の早期治療介入の可能性を探るため、若年期の心臓病態にも着目した。若年期の短軸心筋収縮性は、S179F-KIマウスではほぼ正常を維持する。若年期の拡張型心筋症ノックインマウスの病態解明及び治療薬の探索ヒトの心筋トロポニン-T遺伝子異常を導入した(ΔK210-KI)DCMマウスの生後90日までの生存率は4割である。205:33-40)。なって生き残ったDCMマウスに生後60日からグレリン慢性投与することにより、生存率が伸び、心筋収縮も改善へ向かった。重症なDCMの発症を早期治療介入を行い、妊娠中ΔK210-KIマウスにグレリン慢性投与を検討し、生後30日齢のマウスにおいて心機能改善効果を認めた。臓器自律神経を可視化し、マウスの自律神経走行を明らかにするとともに、神経活動計測を容易にする方法を確立した。体外循環時の炎症反応と臓器障害:体外循環は心臓手術及び心肺補助には欠かせない方法であるが、交感神経活動の亢進や炎症反応を引き起こし、心不全や腎不全などの臓器機能障害の原因ともなり得る。従って、新たな心臓・腎臓保護薬の候補であるグレリンが体外循環時の異常な神経・体液性因子の活性化を抑制できるかどうかを知ることは意義を有する。マーカーと病理学的障害の関連を検討する必要がある。腎臓障害の病理学的所見を比較、検討した。その結果、ヒト体外循環時の炎症・臓器障害や新たな心臓・腎臓保護薬の効果は、血液中バイオマーカーの測定により適切にモニタリングできる可能性が示された。これらの臓器のニトロ化ストレスの変化と血漿酸化型グルタチオンの変化、並びに臓器細胞のアポトーシスと血漿臓器障害マーカー(AST、ALT等)の変化は良く相関することが分かった。新生児における脳・肺血管機能に関する研究:SPring-8放射光屈折コントラスト法をラビット新生児に応用して、気道と肺循環を可視化したところ、酸素は出生時の肺血流増大を増幅するものの、出生時の肺循環開通には必須条件ではなかった。これに対し、部分的な肺領域への空気流入によって引き起こされる迷走神経反射が肺全体への血流開通に関与する可能性が高いことが判明した。595(5):1593-1606)。82(3):536-43)。Institute・共同研究分担者)。ヒツジの新生仔において脳微小血管の調節機能異常を放射光造影法で解明している。臨床で新生児の脳血流を調べるため、近赤外光脳機能イメージング法が一般的に利用されるが、測定の原理について不明な点が多い。この研究では近赤外光脳機能イメージングと同時に放射光造影を行うことにより、様々な刺激で実際どのように血流変化が起こるかを検討することが可能となる。この基礎研究から脳血管障害機構を明らかにすることを目指している。関係したタンパク質分子についてリコンビナントタンパク質の大量調製から結晶化、構造解析まで一貫した研究を行っている。様々な疾患に関係するADAM/ADAMTSファミリープロテアーゼに着目して、その基質認識および活性調節機構についての研究を進めている。ADAMプロテアーゼは約200アミノ酸残基からなるProドメインが結合した不活性型として発現し、細胞膜上ではProドメインの外れた活性型プロテアーゼとして、様々な膜タンパク質の切断遊離に関与する。ProドメインはADAMプロテアーゼの生理的な制御機構として働くのみならず、外から与えたリコンビナントProドメインが各ADAMプロテアーゼの特異的阻害剤として有効であることで注目されている。不活性型分子の立体構造を解明するためヒトADAMと高い相同性を示す蛇毒由来ADAMの一つVAP2について全長分子を昆虫細胞で大量発現する系を確立し、Proドメインの結合した不活性型分子を含むと考えられる結晶を得て、現在構造解析を進行中である。2017.過去の業績2016年の業績2015年の業績2014年の業績2013年の業績2012年の業績2011年以前の業績については業績年報よりご覧ください。