ノイラミニダーゼ阻害薬について(発売順に記載)はじめに日本感染症学会では、2009年にA(H1N1)pdm09による新型インフルエンザ発生の際に、新型インフルエンザ対策委員会・診療ガイドラインワーキンググループを組織して幾つかの提言を行って参りました。日」2)において発病早期からの抗インフルエンザ薬による治療開始の重要性を強調いたしました。実際にA(H1N1)pdm09によるパンデミックにおいて、日本は世界で最も致死率の低い国であると考えられる結果となりました3,4)。Influenzaのなかで、「日本では、医療機関を受診したほとんどのインフルエンザ様疾患患者は早期に迅速診断検査を受け、陽性の場合は、全例がノイラミニダーゼ阻害薬による治療を受けている。2009年のパンデミックで、日本では多くの患者が出たにもかかわらず致死率が低かったが、早期のノイラミニダーゼ阻害薬治療を全例に実施したことによるものであった」と述べられています5)。方針が有効に作用したものと思われます。6)を発表いたしました。引き続いて、2010年10月に新規抗インフルエンザ薬ラニナミビル(イナビル®)が発売されたことや、ファビピラビル(アビガン®)が承認申請の段階に入ったことを受けて、2011年3月に「抗インフルエンザ薬の使用適応について:改訂版」7)を発表し、現在に至っています。この間A(H1N1)pdm09は季節性インフルエンザに変容し、当委員会の名称も、インフルエンザ委員会に変わりました。マルボキシル(ゾフルーザ®)が、また2019年6月にはラニナミビルの吸入懸濁用であるネブライザー製剤(イナビル®吸入懸濁用)が発売となり、抗インフルエンザ薬の選択肢が増えました。前回の提言発表後より、国内外で抗インフルエンザ薬について多くの知見が報告されるようになってきました。このような状況を鑑み、当委員会では、抗インフルエンザ薬の適正な使用が行われることを考慮して、以下のような提言を改めて行いたいと思います。新規薬剤に関しては、得られる情報は限定的であり、今後の新たな情報・成績の報告により、提言が修正・変更される可能性があることをお断りいたします。本提言は季節性インフルエンザの治療についてのものであり、今後発生する可能性のある新型インフルエンザについては別の対応となることを申し添えます。抗インフルエンザ薬としては、ファビピラビル(アビガン®)が2014年3月に認可されていますが、動物実験において胎児に対する催奇形性がみられたために、現在、「新型又は再興型インフルエンザ感染症(ただし、他の抗インフルエンザウイルス薬が無効又は効果不十分なものに限る)」に適用とされているため、本提言では取り上げていません。抗インフルエンザ薬は専門性や勤務形態に関わらず、臨床医であれば誰もが処方する機会がある薬剤です。本提言は、現時点で判明している情報を伝えることが目的であり、個々の医師の処方を規定するものではありませんが、この提言を参考にして裁量していただければと思います。基本的な考え方インフルエンザは、自然軽快傾向のみられる上気道炎様症状から生命の危機におよぶ呼吸不全や脳症まで、幅広い臨床像を呈する疾患です。有する人は、重症化のリスクを有しており、続発性の細菌性肺炎による高齢者の超過死亡も問題となっています。2009年のパンデミック後より、ノイラミニダーゼ阻害薬の有効性について多くの報告がなされてきました。中国での観察研究では、A(H1N1)pdm09罹患患者において、オセルタミビル投与は肺炎への進行を抑え、発熱期間とウイルス排出期間の短縮を認め8)、48時間以降の投与であっても肺炎による致死率を抑制したと報告されています9)。重症A(H1N1)pdm09感染によるICU入室患者における検討では、ノイラミニダーゼ阻害薬を早期投与することにより、有意に致死率の低下、ICU在室期間および入院期間の短縮を認めました10,11)。A(H1N1)pdm09による入院患者症例のメタアナリシスで、ノイラミニダーゼ阻害薬は致死率を低下させ、投与開始が早いほど効果がよいことが証明されました12)。(CDC)がバングラディシュで行った小児患者を対象としたRCTでは、オセルタミビルは、罹病期間とウイルス排出を有意に減少させ、その効果は48時間を超えて投与されても認められたことが報告されました13)。Collaborationより報告されました14)。このグループは他の論文にて、ノイラミニダーゼ阻害薬の臨床効果は限定的であり、副反応を惹起するため、その使用は慎重に行うべきであるとしています15,16)。英国での観察研究の解析で、ノイラミニダーゼ阻害薬の効果は、致死率低下よりも入院期間の短縮であることが示唆されました17)。WHOはこれらの結果を受けて、オセルタミビルを推奨必須薬のリストから外し、重症入院患者に投与する補助的な薬剤に位置付けました18)。Collaborationによる論文とほぼ同じ症例のRCTを解析し、オセルタミビル投与群はプラセボ群に比して、罹病期間が短縮され、下気道感染や入院が有意に減少したことを報告しました19)。症例の解析であり、インフルエンザと確定した症例において、オセルタミビルの有用性が証明されたことです。その後、ハイリスクの外来患者において、ノイラミニダーゼ阻害薬は入院を抑制すること20)、ノイラミニダーゼ阻害薬は入院患者の致死率を抑制し、予防投与はインフルエンザ伝播を有意に減少させるとするシステマティックレビューとメタアナリシス21)が発表されています。2018年には、小児のメタアナリシスにおいて、オセルタミビル投与はインフルエンザ罹病期間を短縮させ、中耳炎発症のリスクを低下させることが報告されました22)。以上の報告等をもとにして、2018年12月に米国感染症学会(IDSA)が、季節性インフルエンザの臨床ガイドラインを改訂しました23)。この中で、ノイラミニダーゼ阻害薬による治療について、以下のような推奨がなされています。インフルエンザ罹患時に合併症のリスクの高い患者は表1のように規定されています。患者については、インフルエンザが確定あるいは疑われたならば、ワクチン接種の有無に関わらず、可及的早期に抗ウイルス治療を開始する。●下記のインフルエンザの合併症のリスクのない患者については、インフルエンザが確定あるいは疑われたならば、ワクチン接種の有無に関わらず、抗ウイルス治療を検討してよい。発症後2日以内の外来患者インフルエンザの合併症のリスクの高い人、とりわけ重症の免疫抑制患者と家庭内で接触のある症状を呈した外来患者インフルエンザの合併症のリスクの高い人、とりわけ重症の免疫抑制患者を日常的にケアする医療従事者の患者。24)でも、同様の方針となっています。インフルエンザはself-limitedな疾患であり、対症療法のみで軽快することもしばしば認められます。リスクを持たない若年者では、全ての患者に抗ウイルス薬を投与する必要はないとする考えもあり、発症後の日数が経過している場合や、既に症状が軽快傾向であるならば、経過観察となる場合もあると思われます。リスクを持たない人においても重症化することが認められ、病初期の段階でそれを判断することは困難です。海外では、従来、ノイラミニダーゼ阻害薬は重症例や入院例において、致死率を抑制する目的で投与されてきましたが、留意すべき点は、海外では、医療コストと政策上の制約のために早期治療が行えず、多くの場合、重症例への投与に限定されているという点です5)。短縮は、これまでの報告により確認されています。それに従い、オセルタミビルの適用は、合併症のないインフルエンザ感染症患者における48時間以内の投与となっています。わが国では、この適用に従う形で、症状緩和の目的で軽症の外来患者から投与され、それが結果として、重症化や入院の必要性の抑制につながってきたという背景があります。有効なことも報告されています。医療機関へのアクセスが容易で、迅速診断法が普及しているわが国の状況を鑑みると、インフルエンザが確定あるいは疑われる患者について、発症後48時間以内に抗ウイルス薬の投与を開始して症状の緩和を試みることは、ノイラミニダーゼ阻害薬の適応に沿った治療です。繰り返しますが、発症早期に重症化するかどうかの判断は困難です。医師の判断により抗ウイルス薬の投与を行わない場合でも、症状の増悪があればすぐに受診するように指導することが必要です。ハイリスクの患者に対してはRCTが行われにくく、エビデンスは限られますが、アジアでのインフルエンザが確定した成人入院患者を対象としたコホート研究25)にて、ノイラミニダーゼ阻害薬の効果は48時間以内の投与で最大でしたが、それを超えても有効性が認められています。ゾフルーザ®)(以下、バロキサビル)が発売されました。Endonuclease)阻害によりウイルスの増殖を抑制する新しい作用機序の薬剤です。日米で行われた12歳以上65歳未満の健康人を対象とした国際共同第III相試験の成績では、臨床的な有効性、罹病期間の短縮はオセルタミビルと同等でしたが、ウイルス感染価を早期に大幅に低下させることが示されました26)。日本人成人患者における第II相用量設定試験でも、各ウイルス型において有効性が示されています27)。12歳以上のハイリスクを有する患者を対象とした国際共同第III相試験では、プラセボ群に対して有意なインフルエンザ罹病期間の短縮を認めています28)。臨床試験の段階から、高率でアミノ酸変異が生じることが判明しており、変異ウイルスは、バロキサビルに対する感受性が低下し、健常者において、罹病期間の延長とウイルス排泄の遷延化が認められました26,29)。当委員会では、2018年10月に、「キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬について」と題する提言を発表し、上述の知見を紹介したうえで、臨床成績を蓄積したうえで、当薬剤の位置づけを示す必要があることを述べました30)。バロキサビルは単回経口投与で治療が完遂するという簡便性もあり、臨床現場で広く使用されるようになり、2018-2019年シーズンにおいて、全国で約550万人に投与されたと推定されています31)。臨床例における検討はまだ少ないですが、北海道からの0-18歳の患者における報告では、解熱までの時間短縮効果は、インフルエンザAではノイラミニダーゼ阻害薬と同等であり、インフルエンザBではバロキサビルが優れていたとしています32)。その一方で、臨床例から検出されたウイルスでアミノ酸変異が認められ、バロキサビル低感受性株が報告されるようになりました33)(バロキサビルについては、耐性の基準がまだ定まっておらず、本提言では「低感受性」と表記します)。バロキサビルの投与を受けていない患者からも、低感受性ウイルスが検出されており、ヒト-ヒト間で伝播している可能性が示されています34,35)。12歳未満の小児を対象とした国内第III相臨床試験において、バロキサビル投与前後に塩基配列解析が可能であったA型インフルエンザ患者77例中18例(23.4%)にアミノ酸変異が認められました29)。2018-2019年シーズンにおける抗インフルエンザ薬耐性サーベイランスによると、バロキサビル低感受性株は、A(H1N1)pdm2009で1.5%(0-11歳で1.7%、12-19歳で2.9%、20歳以上で0%)、A(H3N2)で9.4%(0-11歳で12.1%、12-19歳で11.1%、20-64歳で1.9%、65歳以上で0%)、B型で0%となっています35)。バロキサビルの国際共同第III相試験にて認められたバロキサビル低感受性株についての解析がなされています36)が、低感受性株出現の予測因子として、基礎のインフルエンザ中和抗体が低値であることが有意であり、このことからも、インフルエンザに対する免疫能の低い幼児や免疫不全患者では、バロキサビル使用後に低感受性ウイルスの出現リスクが高くなるものと思われます。バロキサビル低感受性ウイルスが、臨床経過に与える影響については、エビデンスが十分ではありません。先述したように、健常者における治験では、アミノ酸変異を生じた例では、罹病期間の延長とウイルス感染価の再上昇が認められました。小児では、変異のない患者では罹病期間が43.0時間であるのに対して、変異が認められた患者では79.6時間と1.8倍延長しています29)。成人では、変異のない患者での罹病期間49.6時間が、変異が出ると63.1時間まで延長しましたが、プラセボ群の80.2時間と比べると短縮していました26)。対照的に、オセルタミビルで耐性が認められた患者では、罹病期間は延長していません37)。strain)は増殖性が低いことが報告されています38)が、これは1970年代に分離されたウイルスを使用しています。2010年前後に分離された実験室ウイルスでは、増殖性と感染性は野生株と変わらないと報告されています39)。2018-2019年シーズンの臨床例から得られた低感受性ウイルスは、伝播能や増殖能が野生株と同等であることが示唆されています34)。バロキサビルは、ノイラミニダーゼ阻害薬とは異なる作用機序を有するため、ノイラミニダーゼ阻害薬耐性ウイルスには有効性が期待でき、新型インフルエンザ出現時での使用も期待されています。バロキサビルとノイラミニダーゼ阻害薬の併用については非臨床のエビデンスに限られるものの、抗ウイルス効果の相乗効果が報告されています40)。重症例では、保険診療上認められた方法ではなく、臨床的なエビデンスもないですが、ノイラミニダーゼ阻害薬との併用の可能性も検討されています41,42)。薬剤相互作用や副作用については未知であり、その安全性は確定されていません。以上の点を鑑みて、当委員会では、バロキサビルの使用に関し、現在までに得られたエビデンスを検討した結果、以下のような提言を行います(バロキサビルの単独使用を前提としています)。12-19歳および成人:臨床データが乏しい中で、現時点では、推奨/非推奨は決められない。12歳未満の小児:低感受性株の出現頻度が高いことを考慮し、慎重に投与を検討する。免疫不全患者や重症患者では、単独での積極的な投与は推奨しない。(註釈)現時点で、委員(10名)の中には以下のような意見もあります。以上みてきたように、バロキサビルについては、まだ十分なエビデンスに乏しく、今後の基礎および臨床のデータの蓄積と解析により、その使用方針に変更の可能性があります。ノイラミニダーゼ阻害薬について(発売順に記載)●ザナミビル(リレンザ®)ザナミビルは、外来で48時間以内に治療を開始した場合には、成人でのRCTにより、罹病期間の短縮、症状の軽快が証明されています43)。健康な小児では、罹病期間の短縮を認めました44)が、合併症防止の有効性は証明されていません。B型インフルエンザには、ザナミビルの効果が高いとする報告があります45)。重症例や肺炎や気管支喘息の合併例では、吸入の効果は限定的あるいは気管支攣縮を惹起する可能性が考えられるため避けるべきです。ザナミビルは、現在まで耐性の報告はほとんど見られません。●オセルタミビル(タミフル®、オセルタミビル®)全世界で使用され、最もエビデンスのある薬剤です。オセルタミビルの内服により、消化器症状として下痢は減少しますが、嘔気、嘔吐が増加します。低年齢小児のB型インフルエンザでは、オセルタミビルの効果が減少したことが報告されています46,47)。認められたとする海外の報告もあります37)。オセルタミビルとザナミビルの併用も検討されましたが、単独よりもウイルス学的および臨床的に効果が低下することが報告されています50)。原則としてノイラミニダーゼ阻害薬同士の併用は避けるべきです。インフルエンザ合併症の予防効果は証明されていません。静注薬であるので、経口摂取が困難な患者や入院症例では有用と思われますが、インフルエンザ入院患者において、プラセボ群に対する有意な有効性は確認されませんでした53)。小児では、2009年のH1N1パンデミックの際に実施されたオープンラベル試験で、臨床的、ウイルス学的に有効と考えられました54)。ペラミビルはインルフエンザA型に対しては伝播抑制効果に優れていたことが報告されています55)。ペラミビルを外来患者に対して使用する場合は、経口薬や吸入薬等の他の抗インフルエンザ薬の適応を十分考慮したうえで、静注治療が適用と医師が判断した場合に行います。抗インフルエンザ薬耐性サーベイランス48)によると、耐性株の出現率は、オセルタミビルと同様に、A(H1N1)pdm2009で0.8%であり、A(H3N2)およびB型では検出されていません。カナダからの報告では、抗ウイルス治療を受けていない免疫不全者から、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルに耐性のB型ウイルスが検出されています56)。H1N1ソ連型の流行時に、成人でオセルタミビルへの非劣性が確認されています57)。この流行では、大部分のH1N1ウイルスは、オセルタミビルに耐性でしたが(H275Y変異)、ラニナミビルで治療した患者群とオセルタミビルで治療した患者群との間で、罹病期間に有意差は見られませんでした。A(H3N2)とB型インフルエンザでは、少数例の解析ではありますが、オセルタミビルと比較して罹病期間に有意差はありませんでした。小児での治験結果は、H275Y変異のある季節性H1N1ウイルスが流行した場合は、ラニナミビルの使用が有用であることを示しています。使用できるのはわが国のみとなっています。臨床的有効性が継続していることが報告されています。1回の治療で完結できます。ザナミビル同様、耐性は報告されていません。使用すべきではないと思われます。2019年6月にイナビル吸入懸濁用160mgセットが発売となりました。臨床試験において、プラセボ群に比して、インフルエンザ罹病期間の短縮が報告されています60)。MSD(株)、ファイザー(株)から講演料を受けている。青木洋介は塩野義製薬(株)、MSD(株)から奨学(奨励)寄付金を受けている。國島広之はMSD(株)、ミヤリサン製薬(株)、塩野義製薬(株)、アリーアメディカル(株)、アステラス製薬(株)、第一三共(株)、大正富山医薬品(株)、富山化学工業(株)から講演料を受けている。國島広之は日本ベクトン・ディッキンソン(株)より研究費を受けている。菅谷憲夫はアステラス製薬(株)、塩野義製薬(株)、第一三共(株)、中外製薬(株)から講演料を受けている。永井英明はMSD(株)、サノフィ(株)から講演料を受けている。廣津伸夫は塩野義製薬(株)から講演料を受けている。藤田次郎はMSD(株)、杏林製薬(株)、塩野義製薬(株)、第一三共(株)、大正富山医薬品(株)、ファイザー(株)、日本ベーリンガーインゲルハイム(株)から講演料を受けている。藤田次郎は杏林製薬(株)から研究費を受けている。Seikaファルマ(株)から奨学(奨励)寄付金を受けている。三鴨廣繁は富山化学工業(株)からメディカル・アドバイザーとして報酬を受けている。Seikaファルマ(株)から講演料を受けている。(株)、サラヤ(株)、積水メディカル(株)、(株)ティ・アシスト、東ソー(株)、富山化学工業(株)、ニットーボーメディカル(株)、日本ベクトン・ディッキンソン(株)、バイエル薬品(株)、プレシジョン・システム・サイエンス(株)、ミヤリサン製薬(株)、ロシュ・ダイアグノスティクス(株)から研究費を受けている。Seikaファルマ(株)、ロシュ・ダイアグノスティクス(株)から奨学(奨励)寄付金を受けている。直はMSD(株)から講演料を受けている。