司る生命現象の謎に迫る。生命活動の主役を担うタンパク質の量は、合成のみならず、時と場合に応じた分解によっても制御されています。そのためタンパク質の分解異常は、ガンや神経変性疾患など多くの疾患の発症をもたらします。ユビキチン−プロテアソーム系(UPS)は細胞内の重要なタンパク質分解機構であり、不要とされるタンパク質にポリユビキチン鎖を付加し、これを目印としてプロテアソームでの選択的な分解を行うと考えられてきました。我々は、この分解機構による効率的分解にはポリユビキチン鎖の付加だけでは不十分で、分解の標的となるタンパク質自身にフラフラとしたUnstructured領域が必要であることを明らかにしました。これらの成果はポリユビキチン鎖ではなく、Unstructured領域がタンパク質の最終的な運命を決めていることを示しています。我々は、Unstructured領域を介したプロテアソームによるタンパク質分解の分子メカニズムを解き明かした上で、Unstructured領域に着目した分解の人工制御方法の開発を目指しています。我々は、以下の研究でこの仮説を証明し、効率的な分解を引き起こすUnstructured領域の特徴を詳細に調べ上げました。効率的な分解を誘導するUnstructured領域の配置や長さUnstructured領域がある程度以上の長さを持ち、ユビキチンタグから適度な距離にあるときにのみ、効率的な分解が起こる。ユビキチンタグから近すぎても遠すぎても、分解を引き起こすことが出来ない。この配置依存性はポリユビキチン鎖とユビキチン様ドメインの間で異なる。Unstructured領域の位置や配置は、プロテアソームが分解する蛋白質を選ぶにあたり、重要な役割を担っていると考えられる(図1)(論文1)。効率的な分解を誘導するUnstructured領域のアミノ酸配列Unstructured領域アミノ酸配列の多くの物理化学的性質は、分解の受けやすさと相関はないが、配列の複雑度は分解の受けやすさと相関がある。複雑なアミノ酸配列から構成されるUnstructured領域をもつ蛋白質だけが、プロテアソームによって分解される(図1)。酵母の生育に必須なE2酵素Cdc34など細胞内の多くの蛋白質も、このルールに従い分解のされやすさが決まっている(論文2)。複合体タンパク質のUnstructured領域を持ったサブユニット特異的な分解ポリユビキチンタグとUnstructured領域がタンパク質複合体中の2つの別のポリペプチド鎖に分離された場合、プロテアソームはUnstructured領域を持ったサプユニットだけ特異的に分解し、ポリユビキチンタグをもつサブユニットは分解を免れることができる。以上の成果は、Unstructured領域がタンパク質の最終的な運命を決めていることを示しています。我々は分解の最終決定因子であるUnstructured領域のプロテアソームへのアクセスを加速させたり、阻害したりすることによって、標的タンパク質の特異的分解制御(分解誘導と分解抑制)が可能になる技術の開発を行い、以下のような成果をあげている(図2)。標的タンパク質のUnstructured領域の性質をリガンド結合や修飾などにより変化させれば、標的タンパク質のプロテアソームによる分解を抑制できることを示した(図2A)(論文3)。この発見を踏まえ、Unstructured領域結合抗体による、より汎用的な標的タンパク質選択的な分解阻害方法の開発を行っている(未発表)。Unstructured領域認識Coiled-coil突起を狙った分解抑制方法プロテアソームATPaseリングから飛び出たCoiled-coil突起構造は、ATPaseリングの構造を保つためだけでなく、標的タンパク質のUnstructured領域認識に関与していることを明らかにした(論文4)。上記のサブユニット特異的な分解の研究成果を踏まえ、標的タンパク質の分解を誘導するアダプタータンパク質を開発した(図2C)。標的タンパク質を特異的に認識する小型抗体と、プロテアソーム結合標識を融合したアダプタータンパク質は、標的タンパク質をプロテアソームに運び込み、その分解を誘導することを示した(未発表)。変異導入によりUnstructured領域を露出しやすい不安定化ユビキチンは、プロテアソームにより分解されやすい(論文5)。これを踏まえ開発した分解誘導性Unstructured領域融合ユビキチンは、標的タンパク質をポリユビキチン化し、その迅速な分解を誘導することを示した(図2D)(投稿中)。以上で開発した分解制御方法を応用し、特定タンパク質の分解異常が原因となる病気(癌や神経変性疾患など)の新規治療法の確立に挑んでいます。対する助成」に採択されました。基盤研究(C)に採択されました。大沼幸平君が口頭発表し、最優秀発表賞を受賞しました。平成30年度下期助成に採択されました。Function”で伊野部が招待講演を行いました。Grave”で伊野部が発表しました。伊野部が桜井高校にて模擬授業を行いました。Reportsに採択されました。Communに以下の論文が採択されました。2018年度酵素研究助成に採択されました。平成30年度研究助成金に採択されました。新学術領域研究(研究領域提案型)に採択されました。生物学」班会議で伊野部が発表しました。受賞内容が紹介されました(アーカイブ)。富山県ひとづくり財団の第34回「とやま賞」を受賞しました(北日本新聞4月22日)。平成29年度研究助成金に採択されました。新学術領域研究(研究領域提案型)に採択されました。おいて「蛋白質の秩序化−脱秩序化研究の最前線」と題したシンポジウムを開催し、伊野部も講演しました。伊野部研究室で博士研究員を募集しています。ワークショップで伊野部が講演しました。Chemistryに伊野部の以下の共著論文が受理されました。Reportsに伊野部の以下の共著論文が掲載されました。平成28年度ほくぎん若手研究者助成金に採択されました(贈呈式)。理工学研究部(工学)に異動しました。Communに以下の論文が掲載されました。Bioengineeringに以下の論文が掲載されました。Communに以下の論文が掲載されました。Communに以下の論文が掲載されました。Biologyに以下の論文が掲載されました。ONEに以下の論文が掲載されました。新学術領域研究(研究領域提案型)に採択されました。Biologyに以下の論文が掲載されました。Metabolism"で伊野部が発表しました。Metabolismが開催されます。平成26年度調査研究助成に採択されました。2014年10月24日ホクト生物科学振興財団の平成26年度研究奨励金に採択されました。旭硝子財団の平成26年度研究奨励に採択されました。若手研究(B)に採択されました。Biologyに伊野部の総説が掲載されました。第46回倉田奨励金に採択されました。伊野部が発表しました。"で伊野部が発表しました。稲盛財団の平成25年度研究助成金に採択されました。Significanceで伊野部が発表しました。(招待講演)2013年2月19日ノバルティス科学振興財団のノバルティス研究奨励金に採択されました。Patil博士(東大医科研ヒトゲノム解析センター)に講演していただきました。Functionsで伊野部が発表しました。(招待講演)2012年11月14日アステラス病態代謝研究会の研究助成に採択されました。研究助成に採択されました。Cell"(アメリカ・ヴァーモント州)で伊野部がポスター発表しました。ライフサイエンス研究奨励に採択されました。Reserved.PAGETOP。