共通して細胞表面に発現する分子ESAMが、胎生期の造血発生において重要な機能的役割を有することを発見した。・ESAMは成体型ヘモグロビン合成に重要なタンパクであり、ESAMが欠損すると高い確率で胎生後期死亡をきたすことを明らかにした。molecule)※1が、マウスにおける血液細胞の発生、特に赤血球における成体型ヘモグロビン※2合成に重要であることを明らかにしました。報告されてきましたが、その機能が解明されたものはごくわずかで、中でも造血細胞の発生と増幅における役割はわかっていませんでした。してESAMを同定し、ESAMが種を超えた造血幹細胞表面マーカーであることを明らかにしました。今回、横田講師らのグループは、ESAMが胎児の発育に伴って急速に発生してくる成体型造血※3、特に成体型ヘモグロビン合成に重要な機能的意義を有することを解明しました。造血幹細胞のみならず血管内皮細胞が発現しているESAMも造血の発生に寄与することがわかりました(図1)。基盤となることが期待されます。Reports」に、12月11日(水)1時(日本時間)に公開されました。造血幹細胞上のESAMが成体型ヘモグロビン合成に重要であり、血管内皮細胞のESAMも成体型造血の発生に寄与している。造血は哺乳類にとって発育と生命維持のために必須の機構です。血液細胞のもととなる造血幹細胞が、一生涯にわたり全ての種類の血液細胞を産生し、全身に供給し続けることで造血は維持されます。造血幹細胞は血管内皮細胞と共通の祖先である血管芽細胞から発生し、血管内皮細胞をはじめとする造血環境側の細胞と相互作用しながら造血の恒常性を維持しています。造血幹細胞についてはいまだに明らかになっていないことが多く、造血幹細胞を同定しようとする試みの中で、これまで造血幹細胞表面マーカーとして多数の分子が報告されてきましたが、その機能が解明されたものはごくわずかであり、特に造血発生に関する報告はほとんどありません。抗腫瘍剤を投与すると、赤血球や白血球などの血液細胞が一時的に減少し、その後回復することが知られていますが、ESAM欠損成獣マウスは、この抗腫瘍剤投与後の血球回復が正常に行われないことにより高い確率で死亡することを明らかにしました。胎生期におけるESAMの役割に関しては、解明されていませんでした。研究グループは、ESAMの胎生期における機能を明らかにするため、まず、ESAM欠損マウスを解析しました。ESAM欠損成獣マウスの出生数がメンデル比から推測される数の約半数と少ないことから、胎生期に致死的イベントが発生していると考え解析したところ、ESAM欠損マウスが貧血により胎生後期に高率に死亡することが明らかになりました。造血幹細胞によるいわゆる“二次造血(成体型造血)”により行われているため、ESAM欠損により二次造血の発生が障害されていると考えられました。次に、ESAM欠損マウスの胎児の肝臓から分取したESAM欠損造血幹細胞が野生型の造血幹細胞と比較して、成体型ヘモグロビン合成能で劣っていることを明らかにしました。RNA-sequencingを用いた網羅的遺伝子解析を行うことで、ESAM欠損によりヘモグロビン合成に関連する遺伝子の発現が造血幹細胞レベルで著明に低下することがわかりました。ESAMを介した細胞内シグナルを入れるとヘモグロビン合成に関連する遺伝子群の発現が最も変化していました。これらの知見から、造血幹細胞上のESAMが成体型ヘモグロビン合成に重要であり、ESAMが直接・間接的にヘモグロビン合成に関与する遺伝子の発現調節を行っている可能性が示唆されました。ESAMを欠損させた、条件付きESAM欠損マウスを作製しました。胎児の肝臓における血管内皮細胞のESAM発現割合と造血幹細胞数は相関関係にあり、胎児の肝臓を用いた器官培養において、血管内皮細胞のESAMが欠損することにより造血幹細胞の維持・増殖が損なわれたことから、血管内皮細胞のESAMも成体型造血の発生に寄与していることが明らかになりました。本研究成果が社会に与える影響(本研究成果の意義)今回、ESAM欠損マウス、独自に作製した条件付きESAM欠損マウスを解析することにより、ESAMが胎生期の造血機構の発生、特に成体型ヘモグロビン合成に重要で、ESAM欠損により高率に胎生後期死亡をきたすことを明らかにしました。造血幹細胞のみならず血管内皮細胞のESAMも造血に寄与することがわかりました。本研究成果により、造血発生の仕組み、特に赤血球造血に関する理解が深まると考えられます。再生医療や遺伝子治療を通じて、遺伝性貧血など先天性の造血器疾患の治療法開発への基盤研究となることが期待されます。講師)造血幹細胞の特性や造血の仕組みに関しては、まだまだわかっていないことが多く、特に胎生期の造血に関してはヒトでの研究が難しいこともあり、研究が十分進んでいるとは言えません。Reports」(オンライン)に掲載されました。基盤研究の一環として行われました。molecule)免疫グロブリンスーパーファミリーに属する1回膜貫通型タンパクであり、血管内皮細胞に高発現する分子としてクローニングされ、その後活性化血小板や巨核球にも発現することが報告された。横田講師らのグループにより、マウス・ヒトの造血幹細胞に加え、ヒト急性骨髄性白血病の幹細胞にも発現していることが報告され、造血器腫瘍の治療標的としても期待されている。成体型ヘモグロビン成体型造血※3により産生されたヘモグロビン。真の造血幹細胞による成体型造血(二次造血)に分かれる。マウスの場合、胎生7日頃に胚型造血(一次造血)が始まるが、10.5日頃から始まる成体型造血(二次造血)にまもなく置き換わり、肝臓、骨髄と場所を変えながら終生にわたり造血を担う。