]ケアネット連載:心房細動な日々〜ダイジェスト版〜更新しました。[https://doi.org/10.1161/JAHA.118.010593]目的:心房細動を有する脳梗塞例において,抗凝固薬投与の有無はアウトカムに関係するか。P=0.021).結論:NVAF症例においては,先行するワルファリン投与は入院後3ヶ月における死亡や障害リスクを減らしたが,2年間でのリスクには関係しなかなった。先行ワルファリン投与は2年以内の虚血イベントの高リスクと関連した。Studyのアウトカム報告です。センターの豊田先生からの指摘がありますが,この段階で,CHADS2スコア2店以上で脳卒中を発症した心房細動例の1/3にしか抗凝固薬が投与されておらず,残り1/3は心房細動と診断されていても抗凝固薬が処方されておらず,最後の1/3は心房細動と診断されていなかったということでした(下図参照)https://www.jstage.jst.go.jp/article/circj/79/2/79_CJ-14-1350/_html/-char/enつまり1/3は抗凝固薬投与にもかかわらず「防げない」,1/3は心房細動とわかっていても「出さない」,1/3は「見つからない」ということになります。NOAC時代になってこの比率は変わっていると思われますが,それでも抗凝固療法の限界をまざまざと表していると思われます。非投与例ではアウトカムが悪かったとのことであり,抗凝固薬は大切と思わざるを得ないわけですが,非投与例には上記のように1/3はそもそも診断されていないわけであり,早期発見の重要性と困難性がますますクローズアップされるものと思われます。早期発見がいいと手放しに言えないのは,やはり早く発見したからと言って低リスク例では過剰医療になる可能性があるわけであり,ここでも厳密な未来予測の困難性の壁にぶち当たることになりそうです。2年後の虚血リスク増加に関しては説明難しいです。筆者は悪性腫瘍や抗リン脂質抗体症候群による虚血イベントとワルファリンが関係しているかと推測しています。新北斎展,見応えありました。Haemosthttps://doi.org/10.1160/TH16-10-0815テカルファリンに関する総説です。・ワルファリンは60年来使用され効果は高いが治療域の狭い薬である。・ワルファリンはR-L-光学異性体の混合したラセミ体で、7つのチトクロームP-450アイソザイムにより代謝される。・このため、多くの食品、薬剤に影響を受ける。効果を減弱したり、量の調節を促したりする。・INRの細かな管理の煩雑さが、新規抗凝固薬の開発につながった。・VKAと違い、DOACは一つの標的のみ(IIaまたはXa)なので、モニタリングなしに一定量処方で良いという点がより使いやすい。薬物濃度や抗凝固効果の測定は必要となる。・NOACはNVAFの脳卒中予防においてワルファリンと同等である一方、アビキサバン、ダビガトランは大出血をあきらかにワルファリンよりも減らした。・アピキサバンに比べ、リバーロキサバンは高出血リスクであった。・幾つかのNOACでは、消化管出血が多くなったが、半減期が短いため服用中止によりコントロールできる。・ダビガトランは、人工弁患者ではワルファリンよる効果は劣り出血は増える。・一般的に、腎機能低下例では減量し、CrCl<15(ダビガトランは<30)では、NOACは禁忌である。・CKDはそれ自体が抗凝固的な環境と言える。一方ではVTEや心房細動を高頻度に合併する。・eGFR<60では脳卒中、VTEのリスクが増大する。・抗凝固薬はCKDでも効果的であり、重症CKDにはVKA使用が勧められるが、安全性に関しては熟慮が必要である。・他にも塞栓出血リスクを増やす合併症はあり、併用薬、尿毒症はワルファリンの代謝に影響するので、腎機能に応じた用量調節が必要となる。・これらを考えると、上記にセッティングにおいて、ワルファリンの代替薬が強く求められる。)はワルファリンと同様の機序と効果時間を持った構造的なアナログである。・VKOR阻害薬と同様、テカルファリンはビタミンK依存性凝固因子(II,VII,IX,X)をワルファリン同様に阻害し、モニタリングはINRである。・ワルファリンがCYP450系で代謝されるのとは違い、テカルファリンはヒトカルボキシルエステラーゼ2(hCE-2)により加水分解される。・単一の不活性化カルボキシル酸代謝物(ATI-5900)を産生し、腎で排泄される。・hCE-2は腎不全では阻害されず、慢性腎不全はテカルファリンのクリアランスに影響しないと思われるので、特殊な環境下でも安定した抗凝固作用が得られると思われる。・CYP450系で代謝される薬剤との交互作用も排除される。・さらに、テカルファリンはCYP2C9の遺伝子多型に左右されない。・初期用量を減らすことで、出血リスクを減らし合併症を予防できるかもしれない・CYP2C9ジェノタイプ間での用量調節には差がないけれども、VKORC1ジェノタイプによっては変化する。・テカルファリンの血中濃度は、VKORC1ジェノタイプと相関する。(AAジェノタイプよりGGの方が2倍の血中濃度)・INRとテカルファリンの血中濃度とは相関関係がないことは重要。・ゆえに、テカルファリンはVKORC1が多様性を持つ状況ではワルファリンを凌駕することはなく、ジェノタイプガイドによる初期投与量が有効となる。・ワルファリンを上回るテカルファリンの効果(を検討した試験)としては以下がある。・EmbraceAC試験では,テカルファリンはワルファリンを上回るTTRRが得られなかった。・緊急治療が必要な有害事象は,ワルファリンで88%,テカルファリンで90%・どちらも同様のTTRを示し,アウトカムはTTRに相関した。・本試験では,CYP2C9-バリアントの対立遺伝子を持つひとや,CYP2C9が関与する薬剤服用者はテカルファリンのベネフィットがあるかもしれない,と結論している。・健常人を対象としたテカルファリンの薬物動態に関する試験がある。・40mgまでの単一用量までは,血中濃度と半減期は用量に相関する。・INR1.7-2.0を保つ用量が10〜20mg。・INRはテカルファリン中止1〜3日で低下する。・CKDや人工弁患者での複数用量の試験が必要である。・不活性化体(ATI-5900)は,腎で排泄され健常者ではもとの薬剤の10%の濃度を示し,CKD患者では2倍の血中濃度を示す。cellではCYP2C9代謝を阻害することが知られており,CYP450への抑制効果を持つかどうかが問題となる。・潜在的な薬剤相互作用について,テカルファリンも例外ではないことは忘れるべきでない。・こうした問題への追加試験が検討されれば,テカルファリンは旧き良きワルファリンで満足に治療できなかった患者に,安定した抗凝固作用を達成させる興味深い代替薬となるかもしれない。クドカンドラマを見ながら論文読んでいたら,知らないうちに全訳してしまっていました(笑)。まとめるとテカルファリンの特徴は,構造,機序,作用時間などはワルファリンと同様で,モニタリングはINR。hCE-2加水分解され腎機能に影響されない。薬物相互作用もなさそう。中止1〜3日でINRが低下する。いうところだそうです。腎不全に使えそうなところが最大のポイントでしょうか。一つの関心事はもちろんコストですね。I?のようで臨床試験はまだ無し。結論を出すのは早計過ぎます。これはうっすらじゃじゃ麺味でした。(0.62-0.84)7)アピキサバンの治療効果へのアミオダロンの交互作用はない結論:アミオダロン使用は脳卒中/全身性塞栓症増加およびTTR低下と明らかに関連あり。アミダロンの有無にかかわらず減らした。###アミオダロンは日本では一般臨床では殆ど使われていませんが、欧米ではリズムコントロールの第一選択としてかなり使われています。私も肥大型心筋症を中心に処方し、今は難治性心房細動でアブレーションが同意できない方に処方し、もちろん慎重使用が必要ですが、他の抗不整脈薬よりは格段に切れが良い印象があります。アミオダロンはワルファリン代謝に必要な肝のCYP2C9を抑制しますので、理論的にはワルファリンの血中濃度を上昇させ、出血が多くなることが予想されます。これまでAFFIRM試験などでもその傾向は顕著ではありませんでした。今回のアリストテレスではワーファリンにかなり影響を与えているようです。TTRが下がり、INR3以上の症例が増えたとのことです。出血が増えたのではなく、脳卒中/全身性塞栓症が増えたのが理論とはやや異なる点かもしれません。アミオダロン群ではTTRは56.5%で、非服用群は63.0%であり、INR3以上が増えたとはいえ15%と12.8%ですので、むしろアミオダロンでINRが上下乱高下してしまい、結果としてINR低下も招いたりして有効性が落ちるのかもしれません。この論文自体後付解析で、プロペンシティで補正しているとはいえ交絡因子はたくさん。利益相反も以下のとおりです。Pfizer.アミオダロン使うときは、INRに特に細心の注意を、くらいに受け止めておきます。今日のお散歩にゃんこ黒猫で、毛並みがきれいです。第7回は「心房細動アブレーション前後でワルファリンを継続すべきか?」です。最近アブレーション前後でワーファリンをやめないで継続する施設が増えてきておりますが、それを裏付けるデータです。makingあるいはワーファリンの偉大さ:抗凝固薬関連雑誌より抗凝固療法に関する雑誌に、拙稿2題掲載されています。Diseaseとしての心房細動治療」の第2回連載で「超高齢者に対して抗凝固療法を行うべきか?」というテーマで書かせていただきました。