1998年1月にロシア連邦国家資産省に入省し、8月に同省第一次官に就任する。サンクトペテルブルク港株式会社、スビャージインベスト、ガスプロムなどの企業の役員も歴任した。1999年12月、プーチン政権のブレーンとして、戦略研究センター所長となり、プーチンが大統領に就任した、2000年5月より経済発展貿易相に任命された。2007年9月のヴィクトル・ズブコフ内閣の組閣に当たっては、グレフは経済発展貿易相を外れた。