あとを継いで旧島根全県区から衆議院議員選挙に出馬し、連続当選17回。経て、1964年に第3次池田内閣で通産大臣として初入閣。第2次大平内閣に対する反主流派の造反があり、桜内は党執行部の長として主流派と自らの所属派閥を含む反主流派の調停に奔走したが果たせずハプニング解散となる。自らの出身の中曽根派からは中曽根の意向もあり稲葉修と中尾栄一の他に造反者は出さなかった。反主流派の造反に加え選挙運動開始直後の大平の急死という異常事態の中で選挙の責任者として主流派・反主流派をまとめ自民党を大勝に導く。その功績や調停における公正さを評価され、ハプニング解散の責任者であるにもかかわらず鈴木善幸政権においても幹事長に留任する。党内抗争の仲裁に当たり「桜内政権」の憶測が浮上したこともある。中曽根の首相在任中は、派閥会長の座を預かり、派内のまとめ役に徹した。1989年、リクルート事件に関与した疑いで、中曽根が離党後も、一時期派閥を預かった。1990年2月から衆議院議長に就任、その10ヶ月後の同年12月財団法人日本プロスポーツ協会初代会長に就任し事実上の統一コミッショナー的役割を果たしプロスポーツ発展にも寄与、毎年日本プロスポーツ大賞受賞者の表彰式に参加[2]。派閥会長の座を渡辺美智雄に譲った。激しい抵抗を排除、また社会党全議員が、辞職届を提出し衆議院解散に迫った際には「前例が無い」として、受理しない対応を取り挫折させている。可決され、その直後の衆議院解散(嘘つき解散)詔書の読み上げが、議長としての最後の仕事となった。中選挙区制が廃止された1996年の総選挙では比例代表中国ブロックから当選した。