プロテアーゼ阻害薬との関連性について近年問題となってきている長期投与による副作用であるが、初期に承認されたPI剤との関連がいわれているものの詳細についてはまだ不明な点が多い。部位については大腿骨頭に発生する頻度が高い。副腎皮質ホルモン薬の使用などがリスク因子としてあげられるが、HIV感染者に特有の要因としてCD4数低値、HIV感染期間および抗HIV薬との関連についての報告もある(TDF、EFVおよびLPV/rtv)56)。骨密度低下を検討したメタ解析によると、抗HIV治療群は未治療群に比べ骨密度低下リスクが2.5倍であった54)。SMART試験にて、抗HIV治療をCD4数に応じて中断または延期した場合に比べ、治療を継続した場合で骨密度低下との有意な関連性が報告された57)。59)、これらの要因が他のNRTIに比べTDFでは骨代謝に影響を与えることが示唆されている。一方で、HIV感染自体が骨密度を低下させるとの報告もあり60)、複合的な要因に起因していることも考えられるため、TDFの使用においては、尿細管障害による影響を回避する意味でも臨床検査値を注意深く観察する必要がある。TAFは尿細管障害との関連が軽微であり、骨密度低下についても軽減できる可能性が示唆されている。