らはペプチド結合形成を行なうマイクロフローリアクター法を開発した。ペプチド合成が実現されている。従来型戦略とは真逆の発想、すなわちカルボン酸基質側を強力に活性化し、エピ化や他の副反応が起こる前に縮合反応を即時完結させるという反応設計に基づいている。10.1002/anie.201307987問題設定と解決した点ペプチド結合形成反応においては数多の副反応が問題視されており、とりわけα-アミノ酸縮合におけるエピ化の抑制は抜本的解決困難な課題とされている。従来の研究戦略は、カルボン酸基質をなるべく穏和な条件で活性化して副反応を抑制しようとする「縮合剤の改良」が主流であった。反応性を穏和にできる反面、立体障害の大きな基質間の縮合(例えばN-メチルアミノ酸など)に困難を伴うことが多い。縮合剤・エピ化抑制剤由来の廃棄物も増えてしまう傾向にある。一方で、酸クロリド・酸無水物などへ導く強力な活性化法を採用すると、副反応が抑制できないというジレンマがある。本論文では、この点をマイクロフローリアクターの導入によって解決している。混和速度と熱交換効率に優れるため、高活性化学種を効率的に生じさせて高速反応を実現[1]したり、安全・安定な化合物供給を必要とするプロセス化学にも利がある。この知見をペプチド合成に応用し、カルボン酸基質の強力な活性化をエピ化を抑えつつ可能にしている。技術や手法の肝マイクロフローリアクターはチップとして製造すると相応のコストがかかるが、本研究では簡便な装置を組んで行っている。シリンジポンプによってテフロンチューブを通じ送液し、T型ミキサーで混ぜ合わせるシステムである。反応時間は、送液速度と流路長を変えることで調節できる。温度制御(室温)は水浴に部品を浸せばOK(下図左)。反応のクエンチはNH4Cl水/CHCl3を張ったフラスコに受ける形で行なっている。反応活性種(後述)はReactIRに直接送液することでモニターしている(下図右)。主張の有効性検証1反応条件の最適化エピ化しやすいBocNH-(BnO)Ser-OHとH2N-Ph-OAllylをモデル基質とし、条件検討を行なっている。普通のバッチ反応と異なり、かなり多様なパラメタを調節できることが特徴。溶液3種(下図A,B,C)はすべて異なる溶媒・濃度を使用でき、流速を変えれば各T字リアクタにおける混和量も精密制御できる。eq、室温を最適条件とした。塩基量を多くしすぎるとエピ化が増えてくる。CO2ガスの生成も特に問題にならない。結果として活性化0.5s、アミド形成4.3sという極短時間で反応を完結させられる。驚くべきことに溶媒A,Cには水も使用可能。2基質一般性の評価Tableに示した基質ではすべて収率・エピ化率ともにフロー反応条件が良好となる。Tr保護基質はバッチ反応の場合、系中生成するHClで脱保護されてしまうため収率が下がる。エピ化しやすいHis、α-フェニルグリシン、立体高の大きいPro・サルコシン、乳酸での比較は顕著な結果となる。未反応のカルボン酸はエピ化無しにおおむね回収可能。N-メチルアミノ酸を含むデプシペプチドaulirideの一部のグラムスケール合成も可能。ジペプチド同士のカップリング目的にも、収率は低下する(40%)が活用可能。表は論文より引用・改変3反応活性種の推定ReactIRでのモニタリングから、系中で生成するのは酸クロリドではなく対称形の酸無水物であることが示唆されている。アクセプター側にはカルバメート(Boc、Fmoc)保護がほぼ必須。エピ化の抑制にも限度があるためではないか。最大4残基の適用例が示されるのみで、ペプチド鎖が長くなるとどこに問題が生じてくるのかは考察余地がある(論文には明記されていない)。マイクロフローリアクターは目詰まり(clogging)が問題。生成物の溶解性が低い場合や、固形塩を生じさせる条件への適用は要一考。ペプチド鎖が長くなると、その点で懸念が生じるか?パラメタスクリーニングが多彩な点はマイクロフローリアクターの利点。混和から反応までの時間制御を精密に行えることは、このような不安定系の取扱いにとって価値が高い。スケールアップも長時間運転にするだけで良く、簡単。念頭に置くと、条件を穏和にする方向に開発圧力がかかる傾向にあるが、極端な条件が必ずしも駄目という訳ではなく、要は使い方次第とする目線は持っておくべきかと思う。最新の記事cosine博士(薬学)。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。関心ある学問領域は三つ。世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。素晴らしければ何でも良い。良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。「ラブ・ケミストリー」の著者にインタビューしました。第60回の海外化学者インタビューは、マーティン・シュレーダー教授です。TweetsケムステFacebookケムステFacebookChem-Station(略称:ケムステ)はウェブに混在する化学情報を集約し、それを整理、提供する、国内最大の化学ポータルサイトです。名超の有志スタッフを擁する体制で運営しています。