医薬品がヒト体内で代謝された産物はもともとの医薬品とはことなる薬効と毒性を示す。ほとんどの医薬品は経口薬であり、小腸および大腸における共生微生物に出会う。これらの腸マイクロバイオームは、ヒトゲノムの150倍以上の遺伝子を帯びており、この遺伝的多様性は、薬物代謝能を備えた酵素の宝庫である。腸マイクロバイオームによる医薬品代謝の例として、プロントジルの代謝産物スルファニルアミドの薬効、ジゴキシンの不活性化、抗がん剤イリノテカンの代謝産物による副作用などが知られている。腸マイクロバイオームと経口薬の相互作用の分子機序まで明らかにされた例は限られていた。(酵素)の同定にまで進んだ。speciesから選択した。腸内推定濃度は広範にわたる。0.05)代謝されることを同定した。バクテリアから見ると、菌株全てがそれぞれ11~95種類の経口薬を代謝していた。得られたデータから経口薬をクラスタリングすると、構造の特徴を共有する経口薬のグループが見えてきた。Bacteroidetesで代謝されるクラスタの経口薬は、エステルまたはアミドを帯びていた。metabolomics解析により、特定の経口薬の存在下に限り検出される化合物を特定し、経口薬-菌株の総当たり20,596組から6,572組の経口薬-化合物ペアを見出し、データクレンジングを経て、871種類の経口薬それぞれに由来する代謝物を特定した。経口薬とそれに由来する代謝産物の分子量の変化がランダムではなく、減少から増加にわたり段階的に変化し、各段階が、酸化、還元、脱アセチル化などの化学修飾のタイプに対応し、ひいては、経口薬の構造と相関することを見出した。bt4096を同定した。thetaiotaomicron株がジルチアゼムの代謝能を失うことも確認した。最終的に、腸内バクテリアにコードされている30種類の酵素が、のべ20種類の経口薬を59種類の産物へと代謝することを同定した。本研究により、腸マイクロバイオームの組成が個人間で変動することが、経口薬の薬効と副作用に個人差があらわれる原因の一つであることが示され、また、腸マイクロバイオームさらには食習慣を踏まえた個別化投薬の可能性が示唆された。LB)と呼ばれるタンパク質凝集体が、見られる。このレビー小体の主要構成成分がミスフォールドしたα-シヌクレインである。(α-syn)の腸から脳への伝播を同定した。この結果が、明確な症状が未だ現れていない極めて早期の診断と神経変性疾患の新たな治療法へと展開することが期待される。vivoにおいてもプリオン様に広がり、マウス脳にpSer129-α-synを含んだLB様の構造体を形成することが、報告されている。研究グループは今回、PFFを迷走神経に結合している十二指腸と幽門部の筋層に注入し、PFFを構成するSer129がリン酸化されたα-シヌクレイン、pSer129-α-syn、を追跡した。注入後の1-3-7-10ヶ月後の4回、脳組織を分析し、病原性α-シヌクレインの蓄積が、注入部位からから脳へと広がり、注入マウスがPDのフェノタイプを示すことを確認した。前頭前野にも広がり、7ヶ月で、海馬と線条体にも拡がった。観察期間の後期には、黒質緻密部と線条体におけるドーパミン作動性ニューロンの顕著に減少した。vagotomy)を施したマウスと、内在α-シヌクレインをノックアウトしたマウスの場合は、PFFを注入しても、病原性α-シヌクレインの脳への伝播は見られず、7ヶ月経過後も、ドーパミン作動性ニューロンの減少もPDの症状も発生しなかった。病原性α-synの伝播には、迷走神経に加えて、マウス内在の正常なα-シヌクレインが必要なことも確認された。今後、消化管での病原性α-シヌクレインの生成機構とその脳への伝播機構を標的としたPD発症機構の研究、診断、および治療法への関心がますます高まると思われる。SASP)がん化および加齢に伴う疾患をドライブする。(以下、細胞老化が回避されている細胞を'バイパス細胞'と表記)。続いて、6種類の新奇遺伝子またはTP53遺伝子をノックアウトしたバイパス細胞のRNA-seq/GESA解析を行った。MORF4L1を欠損したバイパス細胞ではSASP遺伝子発現が抑制されていた。(増殖能を維持しつつ)、SASPフェノタイプを抑制する可能性が示された。いずれにしても、がん化と老化を伴わず細胞老化を回避して「活力」を維持するには遺伝子発現の精密な制御が必要である。vivoでの遺伝子機能を解析に必須である。vivo機能解析も進んで来なかった。ノックアウトされたファウンダー(F0)マウス樹立には至らなかった。7引用下図の最下段参照)。ファウンダーマウスのCRISPORで予測したオフターゲット作用の候補サイトでのオフターゲット編集は見られなかった。野生型との交配を経たF1マウスへと継承された。(+/+)が、23匹がVirma(+/-)であり、Virma(-/-)は見られず、Virma変異の胎生致死性が裏付けられた。(120日間生存)において、腎臓におけるVirma変異のフェノタイプとVirmaの機能解析も実現した。OSTCMによって作出したモデルマウスにおいて、出生後致死変異をもたらすSlc17a5遺伝子とCtla-4遺伝子の機能解析も行い、Ctla-4ノックアウトマウスにおける制御性T細胞増殖も同定した。CRISPR-Casは病原菌と共生菌に高頻度に内在し、バクテリアの獲得免疫機能を担っている。FnCas9は極めて高精度でありHEK293T細胞に加えてヒトiPSCのゲノム編集も可能である]。novicidaの変異体において、宿主細胞への感染に必要な接着・侵入および宿主細胞内での生存・増殖の過程が阻害され、病原性も抑制されることが知られていた。(ヒト細胞に対する免疫賦活性抑制)、を介して、ヒト細胞へ感染することも知られていた。novicidaのゲノムに結合することで、実現されている。scaRNAは、crRNAsアレイの下流にコードされておりCRISPR遺伝子座の近位のプロモータで転写される)。novicidaの病原性には、しかし、1103の抑制だけでは不十分であり、その他の要因が存在することが示唆されていた。Pathogenは今回、FnoCas9による内在遺伝子の転写調節を網羅的に解析することを目指して、ゲノムワイドでのmRNAの発現レベルを、野生株とcas9欠損株との間で比較することから、実験解析を始めた。novicidaゲノムの4遺伝子からなるレギュロンからの転写を抑制することを明らかにした。scaRNAを改変することで、FnoCas9を介して、4種類の遺伝子以外の遺伝子の転写を抑制することが可能なことを示した。