(“BRCAness”)している癌細胞に奏功する。TIGAR)をコードするC12orf5の欠損が、A2780細胞のオラパリブに対する感受性を高めることを見出した。オラパリブによるDNA損傷亢進」の機序とBRCA1とファンコニ貧血経路の下方制御を介して、“BRCAness”を機能的に誘導し、癌細胞のオパラリブに対する感受性を高める;代謝経路の改変を介して細胞老化を誘導することで、癌細胞の増殖を阻害する。KD実験と共に、TCGAデータセットからも、卵巣癌を含む数種類の癌細胞でTIGARが増幅しており、またTIGARの高発現と悪性卵巣癌患者の全生存期間の短さが相関することも見出し、TIGARを標的とする癌療法の裏付けを得た。以上、研究チームは、Warburg効果の調節に関わるTIGARを標的とする療法を併用することで、相同組み換えが障害されていない癌細胞に対してもPARP阻害剤オラパリブが奏功する可能性を示した。type)に大別された。ABC型の予後が平均してGCB型に比べて不良とされたが、療法への応答性からABC型とGCB型がさらにサブタイプに分類されることも示唆された。図にあるように、必ずしも遺伝子発現で大別されたサブルグープがそれぞれ細分化するというよりは、両者は多対多の関係になった。した極めて多様なDLBCLの治療には、遺伝子発現プロファイルと遺伝子変異プロファイルに基づいて患者を層別化し、それぞれに最適化する必要がある。(HAT)とそのパラログのEP300の機能喪失変異が最も高頻度である。2015-12-09)。(DLBCLが依存する遺伝子)を同定可能なことを示した。(28日におよぶ時間変化測定)を行なった。これまでに公表された癌細胞一般およびDLBCL細胞株のCRISPR-Cas9スクリーンの結果も再評価した。WGSからは、均衡転座の発生により、EP300のC末端が欠失し、RNA-seqからアセチル化を担うブロモドメインとHATドメインを欠損した短縮型タンパク質が生成されることが示唆された。(7日目)に、RC-K8細胞株におけるCREBBPとMDM2への依存性を含む遺伝子の必須性が見え、徐々に、酸化的リン酸化関連遺伝子への依存性が増すことが見えた。コピー数が多い遺伝子はCRISPRスクリーンでは「遅れて」必須性が見えてくると考えられる。各種解析を総合して、EP300欠損細胞のCREBBPへの特異的依存性を含むRC-K8細胞に特有な遺伝的必須性パターンを見出した。CREBBPに変異、転座またはコピー数減少がみられるDLBCL細胞株全般にEP300が必須であることも見出した。CREBBPそしてまたはEP300を欠失している細胞に残っているHAT機能の依存性が新たな治療標的であると見られたが、ブロモドメイン阻害剤CBP30は奏功せず、HATドメイン阻害剤のA-485が奏功し、HATドメインがCREBBP欠損またはEP300欠損細胞株に必須であることが示唆された。2019-05-16.タンパク質コーディング遺伝子には複数のポリアデニル化部位が存在し代替ポリアデニル化が発生する。Oxfordの研究グループは今回、SCAF4とSCAF8それぞれのシングルノックアウト)およびダブルノックアウトに、ドキシサイクリンによって誘導可能なSCAF4またはSCAF8をレスキューするコンストラクトを組み合わせた実験により、SCAF4とSCAF8が協働して早期のポリアデニル化を乗り越えて、短縮型タンパク質の生成ひいては細胞死を防止することを同定した。2019-05-28.GTPアーゼの一種であるKRAS遺伝子の変異が多くの癌をドライブし、その遺伝子産物のタンパク質はアンドラッガブルと言われていた。(S-IIP)に結合することで、KRASを、この不活性化型に止め、GTPが結合した活性型への遷移を阻害する(*1)。(CDs)”の概念で捉えることを提唱した。DiseaseとUCSFの研究グループは、無症候性の両親と若年性心疾患を発症した子3名の全エクソームシーケンシング解析から、病因候補とみされるMKL2、MYH7、およびNKX2-5遺伝子のミスセンス変異を同定した。前2者の変異は心臓発生に関与する転写因子遺伝子であり、無症候の父親由来、NKX2-5は心筋構造タンパク質をコードする遺伝子でありその変異は母親由来であった。研究グループはCRISPR-Cas9を利用して3種類の変異を帯びたマウスを作出し、複合ヘテロ接合性変異を介して、子らに見られるような心疾患を発症することを確認し、家族由来のhPSC細胞から分化させた心筋細胞を対象とする実験で3種類の遺伝子変異と心疾患との関連を裏付けた。中国研究グループは、BE3とABEを二細胞期および四細胞期の卵割胚に注入することで、MII期の卵母細胞または受精卵への注入の13倍に至るホモ接合型ヌクレオチド置換効率を達成した。2019-05-15.SF3B1は癌細胞で高頻度に変異しているスプライシング因子であるが、SF3B1の変異は癌細胞の増殖亢進をもたらすとともに、癌細胞に治療標的となる脆弱性をもたらす可能性がある。Groupなどスペインとフランスの研究グループは今回、他のモデル動物と異なり、ホモ型SF3B1変異を維持することが可能な線虫において、合成致死スクリーンを行なった。snRNPをsftb-1/SF3B1変異と合成致死の関係にあることを同定した。2019-05-14.CRISPR-Cas9ゲノム編集技術の出現によって植物の機能ゲノミクスが大きく進展したが、ゲノム編集が起こった植物を選別する過程の効率化が課題として残っている。(以下、CCS)の戦略を実装し、CRISPR変異誘発が起きたシロイヌナズナ同定の効率化を実現した。GOI)と同時にプロキシーを編集する。プロキシーには、その機能喪失がもたらす表現型が、容易に検出可能であり、かつ、GOIの機能喪失から予想される表現型とは明確に異なる内在遺伝子を選択する。EIN2)のCCSを行い、いずれのプロキシーについても他のプロキシーに起こる変異を40~100%予測可能なことを見出した。したがって、プロキシーによるスクリーン対象の絞り込みは、CRISPRスクリーンの効率化に貢献することになる。2019-05-17.ショウジョウバエでは分子時計タンパク質を発現する~150種類の時計ニューロンが、概日行動を調節し、そのうち神経ペプチドPdfを分泌する時計ニューロン16種類が、概日リズムに必須とされて、"マスターペースメーカ"と呼ばれている。Centerの研究グループは今回、Cal4-UASシステムを利用した細胞特異的CRISPR-Cas9遺伝子編集により、時計ニューロンの機能を分析した。oscillator)の双方において分子時計タンパク質をノックアウトすると概日行動活性が失われるが、朝時計または夜時計のどちらか一方の分子時計が活きていれば、概日行動が維持されることを見出した。どちらかが一方を制御する階層性が見られなかった。MMEJ)の3種類が存在する。この修復過程に関与する遺伝子は、癌細胞では高頻度で変異している。HGSOC)患者の~50%にはHR遺伝子変異が見られその30%はBRCA1/2の変異である。BRCA2の変異は膵臓と前立腺の癌の病因にもなり得る。(PARP)阻害剤により合成致死に至るが、BRCA1/2遺伝子が正常な細胞はPARPを阻害してもDNA損傷応答が維持される。米国FDAはすでにいくつかのPARP阻害剤を抗癌剤として承認したが、一方で、PARP阻害剤に対してBRCA1/2不全の細胞が内因性の耐性を帯びていることや耐性を獲得することが明らかになってきた。B2SLs)を同定した。(BER)、ATR活性化、およびスプライシングを含む多重なパスウエイに依存することを見出し、B2SL遺伝子として、APEX2とFEN1を同定した。(APEX1)は必須遺伝子ではなかった。APEX1の過剰発現がAPEX2欠損を相補するに至らず、APEX2をB2SL遺伝子と結論するに至った;Ape2はApe1と異なりPCNAに結合して複製フォークに関与し、PCNA結合部位を欠損したApe2は、BRCA2変異細胞に合成致死をもたらす。(BRCA2変異細胞は、FEN1の5'末端の突出DNAを切断するフラップエンドヌクレアーゼ活性を必要とし、5'-3'エキソヌクレアーゼ活性は必要としなかった)。(HR)が不全の場合にNHEJよりもMMEJが修復過程として重要なことも明らかにした。スプライシング因子のSF3B2とSF1を含むいくつかのB2SL遺伝子がshRNAスクリーンでは同定され(CRISPRスクリーンではヒットせず)、SF3B2の阻害がBRCA2変異細胞を細胞死へ誘導することを確認した。今回新たに同定したB2SL遺伝子は、BRCA変異乳癌、再発性HGSOCおよびPARP阻害剤耐性BRCA変異腫瘍の有力な治療標的であり、その阻害剤は、PARP阻害剤の併用剤あるいはPARP阻害療法後ろの療法として有望である。B2SLs同定の他に研究グループは、すべてのRad1パラログおよびPalb2およびBrca2自身の欠損が、卵巣癌と結腸癌由来のBRCA2のエクソン11を欠損した(Rad51結合部位に相当)変異細胞の増殖を亢進することも見出し、ある種のHR阻害剤が癌を悪化させる可能性を示唆した。