高いインスリン濃度ではErk経路を介した転写因子誘導により遺伝子発現が、低いインスリン濃度ではPi3k-Akt経路を介した糖代謝が、それぞれ選択的に制御されることを見出しました。共同研究により、転写を介した大規模代謝制御ネットワークがインスリンの濃度により選択的に制御されていることを明らかにしました。血中インスリンは血糖値を下げる唯一のホルモンであり、インスリンが作用できなくなると糖尿病を発症します。血中インスリンは、食後の血糖上昇に応じて高濃度で分泌される追加分泌、絶食時に低濃度で維持される基礎分泌等の分泌様式を示します。インスリンは巨大なネットワークを介して代謝など多彩な生理現象を制御します。インスリンの濃度により、これらのネットワークがどのように制御されるのかについては不明でした。(トランスオミクスネットワーク)(注1)を構築しました。ネットワーク内の各分子のインスリンへの感受性を定量化することで、高濃度のインスリンでは転写因子の遺伝子発現やTCA回路、アミノ酸代謝が制御され、低濃度のインスリンでは代謝酵素の遺伝子発現や解糖系が制御されることがわかりました。ラットを用いた個体レベルの解析から、発現が変化する遺伝子およびタンパク質の一部は、実際に生体内の肝臓でも同様の応答をすることが確かめられました。このことは細胞内ネットワークが、インスリンの濃度に依存してそれぞれ選択的に使い分けられていることを示しています。血中インスリンは膵臓β細胞より分泌制御される血糖値を下げる唯一のホルモンであり、インスリンが作用できなくなると糖尿病を発症します。健常人では、血中インスリンは、食後の血糖上昇に応じて高濃度で一過的に分泌される追加分泌、絶食時に低濃度で持続的に維持される基礎分泌などの時間変化を示します(図1)。血中のインスリン濃度は、食後における高濃度で一過的な追加分泌と、空腹時における低濃度で持続的な基礎分泌からなる。インスリンは巨大なネットワークを介して代謝など多彩な生理現象を制御します。これらのネットワークがインスリンの濃度に対し、どのように応答するのかについては不明でした。本研究チームは、インスリンの濃度に対するネットワークの選択的応答について解析しました。本研究チームは、ラット肝がん由来のFAO細胞にインスリン刺激を施し、トランスクリプトーム実験(注2)、リン酸化プロテオーム実験(注3)、メタボローム実験(注4)によりそれぞれRNA、リン酸化タンパク質、代謝物量の時間波形を、網羅的に取得しました。これらの網羅的データからインスリン刺激に対して増加もしくは減少する258遺伝子、1,947リン酸化タンパク質、93代謝物を同定しました。インスリンに応答する258遺伝子の発現を制御する33転写因子(注5)遺伝子の塩基配列から推定しました。インスリンに応答する1,947リン酸化タンパク質からインスリンのシグナルを伝えるシグナル伝達ネットワークを同定し、転写因子の活性を制御するタンパク質をデータベースから同定することで、インスリン刺激に対して応答を示す遺伝子の制御ネットワークを構築しました。インスリン応答性遺伝子のうち代謝に関与する遺伝子を選定し、同時にインスリンに応答する93代謝物からこれらの代謝反応を調整する代謝物を同定することで、インスリン刺激時の遺伝子発現を介した代謝制御ネットワークを構築しました。