本研究チームは、ネットワークに含まれる分子がインスリン濃度に対してどのように応答するかを詳細に解析しました。トランスクリプトーム実験により、インスリン濃度依存的に発現が増加する遺伝子の多くは転写因子をコードする一方で、インスリン濃度依存的に発現が減少する遺伝子の多くは代謝酵素(注6)をコードすることが分かりました。インスリンの濃度に対する感受性を調べたところ、前者の遺伝子群は後者の遺伝子群よりインスリンに対する感受性が低い(高いインスリン濃度に応答する)ことが分かりました。リン酸化プロテオーム実験により、転写因子はシグナル分子に比べて感受性が低いことが分かりました。メタボローム実験により減少する代謝物の多くは解糖系の代謝物であり、増加する代謝物の多くはTCA回路の代謝物であることが分かりました。インスリンに対する感受性は、前者の方が後者より高い(低いインスリン濃度に応答する)ことが分かりました。高濃度インスリンはErkを介して転写発現制御による細胞機能を制御している。低濃度インスリンはAkt経路を介して転写発現制御により糖代謝を制御している。このようにインスリンは濃度に依存して異なる経路を介して異なる細胞機能を選択的に制御している。これらのトランスオミクスネットワークに含まれる遺伝子のいくつかは、実際にラットの生体内の肝臓でもインスリン刺激に対して同様の応答をすることが確かめられました。網羅的定量からインスリン作用全貌の定量へ:本研究における複数の刺激濃度を駆使した解析手法は、インスリンだけでなく、生体内で分泌濃度が変化する様々なホルモンやサイトカインに適用することができます。広範なインスリン作用の全貌を効率的に予測・制御するには、重要な生体応答の応答特性を数値化して評価することが、理解への近道になると思われます。細胞から個体へ:本研究では、ラットを用いた個体レベルの解析から、発現が変化する遺伝子およびタンパク質の一部は、実際に生体内でも同様の応答をすることが確かめられました。このことは、インスリンの情報を伝えるネットワークが、インスリン濃度に依存して選択的に制御されていることを示しています。疾患モデルの動物個体に対して刺激を与える場合も、刺激濃度を能動的に変化させることにより、生体内での応答を選択的に制御するなど、投薬や治療指針の提示に繋がる可能性があります。コードによる細胞制御システムの解明」(研究代表者:黒田真也)および新学術領域研究(研究領域提案型)「2型糖尿病の代謝アダプテーション」(研究代表者:黒田真也)の一環として得られました。網羅的なリン酸化タンパク質量計測。網羅的なリン酸化タンパク質量計測。東京都文京区本郷7-3-1。