ボアカンガアフリカーナの植物抽出物およびそれに含まれるアルカロイドを含有するカンナビノイド受容体阻害薬に関する。0002】カンナビノイド(非特許文献1)はマリファナに含まれる化学物質の総称であり、精神賦活性を有しており、主なものにデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールがある。カンナビノイド受容体としては、CB1およびCB2の2つがこれまでクローン化されている。CB1は主に中枢神経系に発現し、一方CB2は末梢組織、主として免疫系に発現される。両受容体ともG−タンパク質共役クラスであり、それらの阻害はアデニレートシクラーゼ活性に関連する。中枢神経系に発現するCB1受容体は食欲に関係すると考えられており、これを阻害することによって、食欲を抑制することができ、肥満などに有効であると考えられる。記憶、学習に重要な脳部位にCB1受容体が高密度に分布していることから記憶障害にも関連すると考えられ、認知障害などの疾患に有用であると考えられる。本発明は上記従来技術の問題点に鑑みてなされたものであって、カンナビノイド受容体阻害作用に優れ、カンナビノイド受容体関連疾患または障害の処置に優れた新規な物質を提供すべく、さまざまな天然由来の物質を検討した結果、ある特定の植物から得られた抽出物及びそれから単離された化合物にこの課題を解決しうる有効な作用を見出し、本発明を完成するに至った。africana)由来の物質がカンナビノイド受容体阻害作用を示すことを発見し、本発明を完成させた。上記課題を解決する本発明は、以下の発明を包含する。[1]ボアカンガアフリカーナの植物抽出物を含むことを特徴とするカンナビノイド受容体阻害薬。【0008】[2]式(1):【化1】で表されるアルカドイドを含有するカンナビノイド受容体阻害薬。【0009】[3]式(2):【化2】で表されるアルカドイドを含有するカンナビノイド受容体阻害薬。【0010】[4]式(3):【化3】で表されるアルカドイドを含有するカンナビノイド受容体阻害薬。【0011】[5]上記式(1)〜(3)の2または3の混合物を含有するカンナビノイド受容体阻害剤。【0012】[6]カンナビノイド受容体阻害剤を製造するための、上記ボアカンガアフリカーナの植物抽出物、または上記式(1)〜(3)のいずれかの化合物もしくはその混合物の使用。【0013】[7]カンナビノイド受容体関連疾患または障害の患者に、治療上の有効量の上記ボアカンガアフリカーナの植物抽出物、または上記式(1)〜(3)のいずれかの化合物もしくはその混合物を投与することからなるカンナビノイド受容体関連疾患または障害の予防及び/又は治療方法。過度の摂食が関連する他の摂食障害を含むが、これらに限定されないCB1関連疾患または障害の処置に有用であることが期待される。本発明のカンナビノイド受容体リガンドはカンナビノイド受容体の変調と関連した病気の治療に有用である。本発明のカンナビノイド受容体リガンドは、天然成分のボアカンガアフリカーナ由来の物質であり、副作用の問題が少ない。【図1】各試料のカンナビノイド受容体阻害活性を示す。本発明のカンナビノイド受容体リガンドは、ボアカンガアフリカーナ由来で、カンナビノイド受容体阻害作用を示す物質を有効成分として含有する。本発明で用いるボアカンガアフリカーナの生産地または品種は特に制限されないが、生産地としては例えばガーナが挙げられる。ボアカンガアフリカーナは、粉砕、破砕などにより粉末化処理したものを用いてもよいが、抽出物またはその処理物として用いることが好ましい。抽出溶媒としては、メタノールが好ましいが、ヘキサン、ジクロロメタン、エタノールなどを使用することもできる。粉砕した試料50mgにメタノール1mLを使用して、超音波下で1時間抽出を行ってもよい。【0020】このようにして得られる抽出物は、そのまま本発明のカンナビノイド受容体阻害薬の有効成分として用いることができる。当該抽出物をイオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、透析等の各種精製手段により処理し、さらに活性を高めた処理物として用いてもよい。本発明者らはさらに、メタノール抽出したボアカンガアフリカーナを活性成分の分離精製を行ったところ、次式で表される3種類のアルカロイドを単離・同定することに成功した。【0022】これら3種類のアルカロイドのカンナビノイド受容体阻害作用は、カンナビノイド受容体阻害薬として知られるリモナバントの阻害活性(IC50:2μg/L)と比較しても、遜色がないものであることがわかった。本発明において、これら3種類のアルカロイドの混合物とは、これら3種類の混合物または任意の2種類の混合物を意図し、その含有する比率は特に問わない。断りがなければ、本発明における化合物の立体構造は、立体的に可能ならいずれの立体配置も含みうる。本発明の植物抽出物、並びに単離された個々の化合物およびその混合物は、抽出エキスもしくは化合物のバルクの形態で、または好ましくは通常の医薬担体もしくは希釈剤で医薬製剤の形態で用いられ得る。投与形態は特定の形態に制限されないが、具体的には例えば、いずれの通常の投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤のような経口投与の製剤、経口投与に適した様々な液体製剤、または注射剤、坐剤のような非経口投与用製剤であってもよい。植物抽出物または活性化合物はその製剤の組成物に対して0.1〜70重量%含まれる。懸濁液の形態で調製され、無菌化し、更に好ましくは血液に対して等張にされる。液体、乳濁液または懸濁液の形態の製剤は一般的に、通常の医薬希釈剤、例えば、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを用いて調製される。他の薬剤で混合してもよい。ような製剤は、通常の方法で調製され得る。錠剤は、ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどのような通常の医薬担体と混合して調製され得る。カプセル剤は、不活性な医薬充填剤または希釈剤と共に混合して調製し、硬ゼラチンカプセルまたは軟カプセルに詰められ得る。通常の方法、例えば本発明の植物抽出物または活性化合物を無菌の水性担体、好ましくは水または生理食塩水溶液に溶解しても調製され得る。mgの本発明の植物抽出物または活性化合物を、水および有機溶媒中に、更に分子量300〜5000を有するポリエチレングリコール中に溶解して調製し、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびポリビニルアルコールのような滑沢剤と混合される。小さな容器に充填し、続いて通常の凍結乾燥技術で水性溶媒を除いてもよく、これを使用に際して水性溶媒に溶解して液体製剤に戻す。実施例1(ボアカンガアフリカーナの植物抽出物)1.抽出操作ボアカンガアフリカーナの根皮(粗粉末)601g(乾燥重量)をメタノール(1.7L×2)に2日間冷浸した後、さらに熱メタノール(70°C)にて2回(8.5時間、10.5時間)抽出し、抽出液を減圧下濃縮してメタノールエキス(抽出物)70.12gを得た。HCl(0.5L×3)で抽出した。水層をNa2CO3で塩基性にした後、CHCl3で8回(各0.5L×8)抽出した。有機層の溶媒を減圧下留去し、CHCl3層から15.45gの粗塩基を得た。実施例1で得た粗塩基をシリカゲルオープンカラムに付し、3〜5%メタノール/CHCl3溶出部をシリカゲルフラッシュカラムに付した。その80%酢酸エチル/ヘキサン溶出部をさらにシリカゲルフラッシュカラム(5%メタノール/酢酸エチル)にて順次精製することにより、SKB−OH11を1441mg得た。[M+H]+にピークが認められた。インドールのN−Hのプロトンが観測されたことから、ボアカンギン(voacangine)ユニットの存在が示唆された。インドールのN−Hのプロトンが観測されたことから、ボバシン(vobasine)ユニットの存在が示唆された。以上のスペクトル解析よりボアカンギンユニットとボバシンユニットからなるビスインドールアルカロイドと推定した。(H-12)にシングレットの芳香族プロトンのシグナルが2本観測されたことからボアカンギンユニットのパラの位置関係にプロトンが存在すると考え、ボアカンギンユニットの11位と、ボバシンユニットの3’位が結合していると推定した。従って、本化合物をボアカミンと推定し、各種スペクトルデータを下記の文献(1)〜(3)と比較したところ一致したので、本化合物をボアカミンと確認した。実施例1で得た粗塩基をシリカゲルオープンカラムに付し、3〜5%メタノール/CHCl3溶出部をシリカゲルフラッシュカラムに付した。その40%酢酸エチル/ヘキサン溶出部をさらにシリカゲルフラッシュカラム(20〜30%酢酸エチル/ヘキサン)、NH−SiO2オープンカラム(20〜30%酢酸エチル/ヘキサン)、NH−SiO2ペンシルカラム(25%酢酸エチル/ヘキサン)、SiO2オープンカラム(10%酢酸エチル/CHCl3)にて順次精製することにより、SKB−OH23を6.8mg得た。アミナールのメチンプロトンのシグナルが観測された。大きく低磁場シフトして観測された。(H3-18)のプロトン間に相関が認められた。(C-10)の炭素への相関から芳香環上のメトキシ基の存在が確認された。炭素への相関からメトキシ基が10位に存在すると推定した。炭素への相関が認められたことから、標題に示した基本構造であると推定した。nmで負のコットン効果を示したことから、16位はボアカンギンと同様にS配置と推定した。本化合物はリジッドな環構造を組むことより、3位S配置、6位R配置、14位R配置、21位S配置となる。プロトンにNOEが認められたことからも確認した。1H−NMRにおいて、21位のシグナルがシングレットであることから、20位の立体配置をS配置と推定した。以上のスペクトル解析より3,6−オキシドボアカンギンと推定し、各種スペクトルデータを下記の文献(4)と比較したところ一致したので、本化合物を3,6−オキシドボアカンギンと確認した。実施例1で得た粗塩基をシリカゲルオープンカラムに付し、3〜5%メタノール/CHCl3溶出部をシリカゲルフラッシュカラムに付した。その10%メタノール/酢酸エチル溶出部をさらにシリカゲルフラッシュカラム(3%メタノール/CHCl3)、NH−SiO2オープンカラム(40%酢酸エチル/ヘキサン)、SiO2フラッシュカラム(3%メタノール/CHCl3)にて順次精製することによりSKB−OH28を1.4mg得た。nmに5−メトキシインドールに特徴的な吸収が認められた。ピークが認められ、高分解能EIMSスペクトルの結果、分子式C22H26N2O5が得られた。ともに3,6−オキシドボアカンギンとよく類似したチャートを与えた。低磁場シフトして観測された。13C−NMRにおいて、5位炭素のシグナルが低磁場シフトして観測されたことから、本化合物は3,6−オキシドボアカンギンの5位に水酸基が導入された構造を有すると推定した。(H3-18)のプロトン間に相関が認められた(下図参照)。(C-10)の炭素への相関から芳香環上のメトキシ基の存在が確認された。(C-10)の炭素への相関からメトキシ基が10位に存在すると推定した。炭素への相関が認められたことから平面構造を推定した。nmで負のコットン効果を示したことから、16位はボアカンギンと同様にS配置と推定した。本化合物はリジッドな環構造を組むことより、6位、14位をR配置、3位、21位をS配置となる。プロトンにNOEが認められた。これより、5位R配置と推定した。20位の立体配置については1H−NMRにおいて、21位のシグナルがシングレットであることから、S配置と決定した(下図参照)。以上のスペクトル解析より本化合物は、3,6−オキシドボアカンギンの5β位に水酸基が導入された構造を有する新規化合物と決定した。実施例1の抽出操作で得られたメタノールエキス(抽出物)および実施例2〜4で得られた3種類のアルカロイドについてカンナビノイド受容体阻害作用を測定した。各試料をメタノールに溶解し、メタノール溶液(実施例1からのメタノールエキスについては10mg/mL、実施例2〜4の同定された化合物については10mM)を作成した。次にこの溶液をDMEM/F12培地で100倍に希釈し、試料溶液を7つの濃度に調整し、マイクロプレートに各濃度の試料溶液10μLを分注した。そこに90μLのカンナビノイド受容体1と発光タンパク質であるイクオリンおよびGα16を安定的に発現させた細胞を加えた。No.83002−04−4、最終濃度が2×10-6M)を添加し、その発光強度(RLU)をFDSS7000(浜松フォトニクス)を用いて測定し評価した。測定は各試料、各濃度について3ウェルずつ行い、平均値を求めて図1に示した。IC50値をグラフより求めた。図1よりSKB−OH11、SKB−OH23およびSKB−OH28についてIC50を求めたところ、それぞれ29、76、56μg/Lであった。これはカンナビノイド受容体阻害薬として知られるリモナバン(rimonabant)のIC50:2μg/Lにくらべても遜色がない活性であった。ekouhou.net。