本発明は、式(I)の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩(式中、R1、R2、R3およびR4は、本明細書に記載されている通りである)、その医薬組成物、および動物においてアセチル−CoAカルボキシラーゼ酵素(複数可)の阻害によりモジュレートされる疾患、状態または障害を治療する際のその使用を提供する。0002】アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)は、ほとんどの種において見出される酵素のファミリーであり、アセチル−CoAからのマロニル−CoAの産生を触媒することによって脂肪酸の合成および代謝に関係している。哺乳動物では、ACC酵素の2つのアイソフォームが同定されている。ACC1は、脂肪および肝臓などの脂質合成組織において高レベルで発現され、長鎖脂肪酸の生合成の最初の関与ステップを制御する。アセチル−CoAが、マロニル−CoAを形成するためにカルボキシル化されない場合、アセチル−CoAは、クレブス回路によって代謝される。ACC2は、肝臓ACCの微量構成要素であるが、心臓および骨格筋における主要なアイソフォームであり、ミトコンドリアのサイトゾル表面においてマロニル−CoAの産生を触媒し、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼを阻害することにより脂肪酸がβ−酸化において利用される程度を調節する。したがって、脂肪酸利用を増加させること、およびデノボ脂肪酸合成の増加を妨げることにより、ACC阻害薬(ACC−I)の慢性投与はまた、高脂肪食または低脂肪食を摂取している肥満対象における肝臓および脂肪組織のトリグリセリド(TG)貯蔵を激減させ、体脂肪の選択的な減少につながる可能性もある。【0003】Abu−Etheigaらにより行われた研究は、ACC2が、脂肪酸酸化を制御する際に不可欠な役割を果たすことを示唆しており、したがって、ACC2は、肥満症および2型糖尿病などの肥満症関連疾患に対する療法における標的を提供するであろう。diets」PNAS、100(18)10207〜10212(2003)を参照されたい。sensitivity」PNAS、104(42)16480〜16485(2007)も参照されたい。肝臓の脂質蓄積は、肝インスリン抵抗性を引き起こし、2型糖尿病の病因に寄与することがますます明らかになりつつある。Salvageらは、ACC1とACC2が共に、肝細胞における脂肪酸化の調節に関与しているが、ラット肝臓における主要なアイソフォームであるACC1が、脂肪酸合成の唯一の調節因子であることを証明した。著者らのモデルにおいて、両アイソフォームの合わせた減少が、肝臓のマロニル−CoAレベルを有意に下げ、摂食状態における脂肪酸化を増加させ、脂質蓄積を低減し、インビボにおけるインスリン作用を改善するのに必要とされる。したがって、肝臓のACC1阻害薬およびACC2阻害薬が、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)および肝インスリン抵抗性の治療に有用であることを示している。doi:10.1172/JCI27300を参照されたい。mice」PNAS、102(5)1384〜1389(2005)も参照されたい。【0005】したがって、脂肪酸合成を阻害することおよび脂肪酸酸化を増加させることにより肥満症および肥満症関連疾患(NAFLDおよび2型糖尿病など)を治療するためのACC1阻害薬および/またはACC2阻害薬を含有する医薬品が必要である。式中、R1は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルであり、前記(C1〜C6)アルキルは、(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、フェニル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2は、水素、ハロ、(C1〜C3)アルキル、シアノまたは−C(=NH)(OCH3)であり、R3は、各々独立して、水素または(C1〜C3)アルキルであり、R4は、(C6〜C10)アリール、5〜12員ヘテロアリールまたは8〜12員縮合複素環式アリールであり、前記(C6〜C10)アリール、5〜12員ヘテロアリールまたは8〜12員縮合複素環式アリールは、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ、アミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミド、フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは5〜6員ヘテロシクリルから独立して選択される1〜3個の置換基で各々置換されていてもよい。本発明の好ましい実施形態は、R4が、フェニルまたはナフチルから選択される(C6〜C10)アリール;ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピロロ[3,2−b]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリジニル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、ベンゾ[d]イミダゾール−2−オニル、1,6−ナフチリジニル、キノキサリニル、キノリン−4−オニルまたはイソキノリン−1−オニルから選択される5〜12員ヘテロアリール;または3,4−ジヒドロキノリン−2−オニルまたはインドリン−2−オニルから選択される8〜12員縮合複素環式アリールであり、各R4基が、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ、アミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミド、フェニル、5〜6員ヘテロアリールまたは5〜6員ヘテロシクリルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい式(I)の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩である。本発明の別の好ましい実施形態は、R1が、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、またはテトラヒドロフラニルであり、R2が、水素またはメチルである式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明のさらに別の好ましい実施形態は、R1が、エチル、イソプロピルまたはt−ブチルであり、R4が、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、インドリノニル、ナフチリジニル、キノリニル、キノリノニル、ジヒドロキノリノニル、オキソ−ジヒドロキノリノニル、イソキノリニル、イソキノリノニル、ジヒドロイソキノニル(dihydroisoquinonyl)またはオキソ−ジヒドロイソキノニル(oxo−dihydroisoquinonyl)であり、各々が、フルオロ、クロロ、メチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミド、シアノ、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニルまたはモルホリニルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明のさらなる好ましい実施形態は、R1が、イソプロピルまたはt−ブチルであり、R2が、水素であり、各R3が、水素である式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明のさらに別の好ましい実施形態は、R4が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、1H−ピラゾリルフェニル、1H−ピラゾリルピリジニル、または1H−イミダゾリルフェニルであり、各々が、1〜2個のメチル、クロロまたはフルオロで置換されていてもよい式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の好ましい実施形態は、2−tert−ブチル−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(2H)−オン、2−tert−ブチル−1’−(4−クロロ−3−メチル−フェニルカルボニル)−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(2H)−オン、2−tert−ブチル−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(2H)−オン、2−tert−ブチル−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−6−メチル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(2H)−オン、(R)−2−tert−ブチル−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−6−メチル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(2H)−オン、および(S)−2−tert−ブチル−1’−(1H−インダゾール−5−カルボニル)−6−メチル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(2H)−オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の態様は、ある量の実施形態のうちのいずれかに記載されている式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物である。本組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含むことが好ましい。本組成物は、少なくとも1つの追加の医薬剤も含有することができる。好ましい薬剤は、抗糖尿病薬および/または抗肥満症薬を包含する。本発明のさらに別の態様は、哺乳動物においてアセチル−CoAカルボキシラーゼ酵素(複数可)の阻害により仲介される疾患、状態または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物、好ましくは、ヒトに、治療有効量の本発明の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩またはその医薬組成物を投与するステップを包含する方法である。インスリン血症、およびインスリン抵抗性症候群などの糖尿病関連疾患を包含する。インスリン抵抗性症候群を包含する。II型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝インスリン抵抗性、高血糖症および肥満症がより好ましい。II型糖尿病が最も好ましい。好ましい実施形態は、動物において2型糖尿病および糖尿病関連障害を治療する(例えば、それらの進行または発症を遅延させる)ための方法であって、そのような治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩またはその組成物を投与するステップを含む方法である。別の好ましい実施形態は、動物において肥満症および肥満症関連障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩またはその組成物を投与するステップを含む方法である。【0015】さらに別の好ましい実施形態は、動物において非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)または肝インスリン抵抗性を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩またはその組成物を投与するステップを含む方法である。本発明の化合物は、他の医薬剤(特に、本明細書において下で記載されている抗肥満症薬および抗糖尿病薬)と組み合わせて投与することができる。組合せ療法は、(a)本発明の化合物、本明細書に記載されている少なくとも1つの追加の医薬剤および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体を含む単一の医薬組成物として、または(b)(i)本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体を含む第一の組成物、および(ii)本明細書に記載されている少なくとも1つの追加の医薬剤および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体を含む第二の組成物を含む2つの別々の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は、同時にまたは逐次的に、任意の順序で投与することができる。いう語句は、(i)特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、(ii)特定の疾患、状態、もしくは障害の1つまたは複数の症状を減弱、軽減、もしくは除去する、または(iii)本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の1つまたは複数の症状の発症を予防もしくは遅延させる本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の量を意味する。他の類縁動物種を指す。「食用動物」とは、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食料源動物を指す。「薬学的に許容できる」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および/またはそれらで治療されている哺乳動物と化学的にかつ/または毒性学的に適合していなければならないことを示す。「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、予防的(preventative)、すなわち、予防的(prophylactic)治療と姑息的治療の両方を包含する。本明細書で使用されている「モジュレートされる」または「モジュレートすること」、または「モジュレートする」という用語は、他に指示がない限り、本発明の化合物によるアセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)酵素(複数可)の阻害を指す。本明細書で使用されている「仲介される」または「仲介すること」または「仲介する」という用語は、他に指示がない限り、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)酵素(複数可)を阻害することによる、(i)特定の疾患、状態、もしくは障害の治療もしくは予防、(ii)特定の疾患、状態、もしくは障害の1つまたは複数の症状の減弱、軽減、もしくは除去、または(iii)本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の1つまたは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。同位体標識化合物を指す。化合物が、それぞれ水または溶媒と結び付いている本発明の化合物の水和物および溶媒和物は、本発明の組成物と見なされる。「(C1〜C6)アルキル」および「(C1〜C3)アルキル」という用語は、それぞれ1〜6個または1〜3個の炭素の指定された数の炭素のアルキル基であり、直鎖または分岐であってよい。「(C1〜C3)アルキル」という用語は、1〜3個の炭素を有し、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルからなる。「(C3〜C7)シクロアルキル」という用語は、3〜7個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルからなる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「(C6〜C10)アリール」という用語は、フェニルまたはナフチルなどの6〜10個の炭素原子からなる芳香族基を意味する。「5〜12員ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する5〜12員芳香族基を意味する。本明細書で使用されているように、「5〜12員ヘテロアリール」基の接続点は、その基の炭素原子上にある。「5〜12員ヘテロアリール」基は、単環式または二環式であってよい。単環式ヘテロアリールの好ましい実施形態は、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルを包含するが、それらに限定されるものではない。「8〜12員縮合複素環式アリール」という用語は、非芳香族複素環が、アリール基と縮合している8〜12員環系を意味する。本明細書で使用されている場合、「8〜12員縮合複素環式アリール」基の接続点は、その基の炭素原子上にある。【化3】などの環系の基を包含する。本発明の化合物は、特に、本明細書に含まれる説明を踏まえて、化学技術分野においてよく知られているものに類似したプロセスを包含する合成経路により合成することができる。Chemie、第4版、Springer−Verlag、Berlinに一般的に記載されている方法により調製される)。例示を目的として、下に示されている反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要中間体を合成するための可能な経路を提供している。個別の反応ステップについてのより詳細な説明については、下の実施例の項を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることを理解しているはずである。具体的な出発材料および試薬が下でスキーム中に示され論じられているが、他の出発材料および試薬を容易に代用し、様々な誘導体および/または反応条件を提供することができる。下に記載されている方法により調製される化合物の多くは、当業者によく知られている従来の化学反応を使用する本開示を踏まえてさらに修飾することができる。本発明の化合物の調製において、中間体の遠く離れた官能基(例えば、一級または二級アミン)の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、遠く離れた官能基の性質および調製方法の条件によって異なるはずである。適当なアミノ保護基(NH−Pg)は、アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)を包含する。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適当なヒドロキシル保護基(O−Pg)は、例えば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、トリチルなどを包含する。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。York、1991を参照されたい。下記の反応スキーム、反応スキームI〜反応スキームIIは、式(I)の化合物を調製するために使用される代表的な手順を提供している。これらの反応スキームは、非限定的に解釈されるべきであること、および示されている方法の妥当な変形形態を使用し、式(I)の化合物を調製することができることが理解されるべきである。反応スキームIは、R2および各R3が、各々水素である式(I)の化合物である式(Ia)を有する本発明の化合物を提供するために一般的に使用することができる一般手順の概略を示している。保護されたスピロピペリジン誘導体(VIIIa)は、適切に保護されたピペリジンアルデヒド(Xa)をメチルビニルケトン(IXa)で処理することにより形成させることができる。基Pgは、適切なアミン保護基を表し、N−tert−ブトキシカルボニル(BOC)またはカルボベンジルオキシ(Cbz)、好ましくは、Cbzであることが好ましい。この反応は、Roy,S.ら、Chem.Eur.J.2006、12、3777〜3788の3786により記載されているものに類似した手順に従ってエタノール性水酸化カリウムの存在下に行うことができる。代替方法として、反応を、還流ベンゼン中でパラ−トルエンスルホン酸(pTSA)の存在下に行い、望ましい生成物(VIIIa)を提供することができる。スピロピペリジン誘導体(VIIIa)を、好ましくは、60°C〜還流などの高温にて、エタノールなどの適切な溶媒中、適切なヒドラジン誘導体、R1NHNH2と反応させ、官能基化されたスピロピペリジン誘導体(VIIa)を提供することができる。化合物(VIIa)を、好ましくは、80°Cなどの高温にて、N,N−ジメチルホルムアミド中でN,N−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンから生成されるフィルスマイヤー試薬と反応させ、式(VIa)の望ましい環化化合物を提供する。式(VIa)の化合物を、THF中メタノールの存在下にN−ブロモスクシンイミド(NBS)で処理し、式(Va)の対応するブロモメトキシ誘導体を提供することができる。HClなどの強酸と反応させ、式(IIIa)の化合物を提供する。式(IIIa)の化合物を、どの保護基Pgが用いられたかによって決まる標準的な方法を使用して脱保護し、式(IIa)の遊離スピロピペリジン誘導体を提供することができる。Pgが、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)を表す場合、ジオキサン中の4N塩酸またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中のトリフルオロ酢酸などの標準的な強酸脱保護条件を使用し、BOC基を除去することができる。Pgが、カルボベンジルオキシ(Cbz)を表す場合、エタノール中でのパラジウム炭素上での水素化またはエタノールもしくは酢酸エチル中でのパラジウム炭素の存在下におけるギ酸アンモニウムもしくは1−メチル−1,4−シクロヘキサジエンなどの水素源による処理を用い、脱保護を行うことができる。式(IIa)のスピロピペリジン誘導体を、標準的方法を用いることによりアシル化し、式(Ia)の化合物を提供することができる。化合物(Ia)を、望ましいカルボン酸(R4CO2H)との標準的ペプチドカップリング反応を使用して形成させることができる。スピロピペリジン中間体(IIa)およびカルボン酸(R4CO2H)は、カルボン酸(R4CO2H)を、THFおよび/またはDMF、ジメチルアセトアミド(DMA)またはジクロロメタンなどの適当な溶媒中、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などの活性化剤の存在または非存在下およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、トリエチルアミンまたはN−メチルモルホリン(NMM)などの適当な塩基の存在下、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)または1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)などのペプチドカップリング試薬と接触させることなどにより活性化されたカルボン酸エステルを形成させ、次いで、活性化されたカルボン酸エステルを、スピロピペリジン誘導体(IIa)と接触させることによりカップリングさせ、式(Ia)の化合物を形成させることができる。代替方法として、式(Ia)の化合物は、塩化チオニルと反応させることなどにより、カルボン酸(R4CO2H)を酸塩化物(R4COCl)に先ず変換し、次いで、酸塩化物を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下にスピロピペリジン誘導体(IIa)と反応させることにより形成させ、式(Ia)の化合物を形成させることができる。別の代替方法は、カルボン酸(R4CO2H)を、THFおよび/またはDMFなどの適当な溶媒中でN−メチルモルホリンなどの適当な塩基の存在下に2−クロロ−4,6−ジメトキシトリアジンで処理することを必要とする。活性化されたエステルに、THFおよび/またはDMFなどの適当な溶媒中、スピロピペリジン誘導体(IIa)およびN−メチルモルホリンなどの塩基の溶液を加え、次いで、式(Ia)の化合物を提供する。反応スキームIIは、式(IIIb)の中間体から出発する式(Ib)の化合物の合成を提供する。反応スキームIVにおける変換は、化合物(IIIb)のR3位における適切な基の導入を示している。化合物(IIIb)を、好ましくは、低温にて、適切な溶媒中で適切な無水条件下にリチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)などの強塩基で脱プロトン化する。そのようにして形成されるエノレートを、Lgが、適切な脱離基を表す適切な求核試薬R3Lg(R3Lgが、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルである場合にはハロゲン化物など)と反応させ、R3が、アルキル基などの適切な基である(IIIc)を提供する。(IIIc)の脱プロトン化および別のR3Lgとの反応は、望ましい場合に再度行うことができる。式(IIIc)の化合物を、反応スキームIで前に記載されているように脱保護およびアシル化し、式(Ib)の化合物を提供することができる。本発明の化合物は、それ自体で、またはそれらの薬学的に許容できる塩の形態で単離および使用することができる。本発明によれば、複数の塩基性窒素原子を持つ化合物は、様々な当量(「eq」)数の酸と塩を形成することができる。すべてのそのような塩が、本発明の範囲内にあることは当業者により理解されるはずである。薬学的に許容できる塩は、本発明の化合物に関連して本明細書で使用されているように、化合物の薬学的に許容できる無機塩および有機塩を包含する。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間にインサイチュで、またはその化合物を、適当な有機もしくは無機の酸と別個に反応させ、そのようにして形成される塩を単離することにより調製することができる。リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート(naphthylate)、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などを包含するが、それらに限定されるものではない。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属などに基づく陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどを包含するがそれらに限定されない無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを包含することもある。追加の例については、例えば、Bergeら、J.Pharm.Sci.、66、1〜19(1977)を参照されたい。本発明の化合物は、2種以上の結晶形態で存在することがある。式(I)の化合物およびそれらの塩(溶媒和物および水和物を包含する)の多形体は、本発明の一部を形成し、異なる条件下での、例えば、再結晶のための異なる溶媒または異なる溶媒混合物;異なる温度における結晶化;結晶化の間の極めて速い冷却から極めて遅い冷却に及ぶ様々な冷却様式を使用する本発明の化合物の結晶化により調製することができる。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解し、続いて、徐々にまたは急速に冷却することにより得ることもできる。X線回折またはそのような他の技法により決定することができる。本発明は、1つまたは複数の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、式(1)により記載されているものと同一である同位体標識化合物も包含する。フッ素の同位体を包含する。えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み入れられているものは、薬物および/または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化(すなわち、3H)および炭素−14(すなわち、14C)同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。重水素(すなわち、2H)などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減よりもたらされるある種の治療上の利点を提供することができ、それ故に、一部の環境において好ましいことがある。代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび/または下の実施例に開示されている手順を行うことにより調製することができる。本発明の化合物は、立体中心を含有することがある。これらの化合物は、エナンチオマーの混合物としてまたは純粋なエナンチオマーとして存在することがある。ある化合物が、立体中心を包含する場合、その化合物は、当業者に知られている方法により、例えば、例えば結晶化により分離することができるジアステレオ異性の塩の形成;例えば、結晶化、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーにより分離することができるジアステレオ異性の誘導体もしくはコンプレックスの形成;1つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的エステル化;または、例えば、結合しているキラルなリガンドを持つシリカなどのキラルな支持体上のもしくはキラルな溶媒の存在下におけるキラルな環境におけるガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーにより、純粋なエナンチオマーに分割することができる。望ましい立体異性体が、上に記載されている分離手順のうちの1つにより別の化学物質に変換される場合に、望ましいエナンチオマーの形態を遊離させるにはさらなるステップが必要とされることが理解されるはずである。代替方法として、具体的な立体異性体は、光学活性な出発材料を使用することにより、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換により1つの立体異性体を他の立体異性体に変換することにより合成することができる。本発明の化合物は、分離可能な場合がある異なる安定な立体配座形態で存在することがある。不斉単結合の周りの束縛回転に起因するねじれ不斉は、例えば、立体障害または環ひずみのために、異なるコンフォーマーの分離を可能にすることがある。本発明の化合物は、式(1)の化合物の各立体配座異性体およびそれらの混合物をさらに包含する。本発明の化合物は、アセチル−CoAカルボキシラーゼ酵素(複数可)(特に、ACC1およびACC2)の阻害によりモジュレートされる疾患、状態および/または障害を治療するのに有用である。本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物である。本発明の化合物(そこで使用される組成物およびプロセスを包含する)は、本明細書に記載されている治療上の応用のために医薬品の製造においても使用することができる。典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤または賦形剤を混ぜることにより調製される。適当な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性かつ/または膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水などを包含する。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段および目的によって決まるはずである。溶媒は、一般的に、哺乳動物へ投与することが安全である(GRAS)と当業者に認められている溶媒を基準として選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの無毒性の水性溶媒および水に可溶か混和可能である他の無毒性溶媒である。適当な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)など、ならびにそれらの混合物を包含する。洗練された体裁の薬物(すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物)を提供するためまたは医薬製品の製造を助けるための(すなわち、医薬品を調製する際に使用するための)他の知られている添加物を包含することもできる。製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。バルク薬物物質(すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化された形態(例えば、シクロデキストリン誘導体または他の知られているコンプレックス形成剤とのコンプレックス))を、上に記載されている賦形剤の1つまたは複数の存在下に適当な溶媒に溶かす。B1(US2002/009494)により記載されているものなどの噴霧乾燥された分散液の使用により高めることができる。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な用量の薬物を提供し、洗練されかつ容易に取り扱える製品を患者に与えるための医薬剤形に製剤化される。医薬組成物は、本発明の化合物の溶媒和物および水和物も包含する。「溶媒和物」という用語は、式(I)により表される化合物(薬学的に許容できるその塩を包含する)の1つまたは複数の溶媒分子との分子コンプレックスを指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに対して無害であることが知られている医薬技術分野において一般に使用されるもの、例えば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水であるコンプレックスを指す。溶媒和物および/または水和物は、結晶性形態で存在することが好ましい。メタノール、メチルt−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、(S)−プロピレングリコール、(R)−プロピレングリコール、1,4−ブチン−ジオールなどの他の溶媒を、より望ましい溶媒和物の調製における中間溶媒和物として使用することができる。適用のための医薬組成物(または、製剤)は、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々なやり方で包装することができる。一般的に、流通のための物品は、適切な形態で医薬製剤をその中に収納した容器を包含する。適当な容器は、当業者によく知られており、瓶(プラスチックおよびガラス)、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属円筒などの材料を包含する。容器は、包装の内容物への不注意な接触を防ぐための不正開封防止アセンブリッジを包含することもできる。容器は、容器の内容物について記載しているラベルをその上に配置している。ラベルは、適切な警告を包含することもできる。本発明は、動物においてアセチル−CoAカルボキシラーゼ酵素(複数可)の阻害によりモジュレートされる疾患、状態および/または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物または有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物を投与することを包含する方法をさらに提供する。方法は、アセチル−CoAカルボキシラーゼ酵素(複数可)の阻害が有益である疾患、状態および/または障害を治療するために特に有用である。体重維持)の治療である。肥満症および過体重は、一般的に、総体脂肪と相関性があって疾患の相対リスクを予測するボディマス指数(BMI)により定義される。BMIは、二乗した身長(メートル)で除された体重(キログラム)(kg/m2)により算出される。過体重は、典型的には、25〜29.9kg/m2のBMIとして定義され、肥満症は、典型的には、30kg/m2のBMIとして定義される。no.98〜4083(1998)を参照されたい。網膜症)を包含する糖尿病または糖尿病関連障害の治療の(例えば、進行または発症を遅延させる)ためである。本発明のさらに別の態様は、代謝症候群などの肥満症併存疾患の治療である。インスリン抵抗性、糖尿病(例えば、2型糖尿病)、冠状動脈疾患および心不全などの疾患、状態または障害を包含する。Definition」、Lancet、366、1059〜62(2005)を参照されたい。統計的に有意な(p<0.05)低下を提供することが好ましい。本発明の化合物の投与は、グルコース血清レベルの統計的に有意な(p<0.05)低下を提供することもできる。本発明のさらに別の態様は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)および肝インスリン抵抗性の治療である。約100kgの体重を有する正常な成人ヒトについて、体重1kg当たり約0.001mgから約10mgまでの範囲の用量が典型的には十分であり、好ましくは、約0.01mg/kgから約5.0mg/kgまで、より好ましくは、約0.01mg/kgから約1mg/kgまでである。一般的用量範囲における何らかの変動が、治療されている対象の年齢および体重、意図された投与経路、投与されている特定の化合物などに応じて必要とされることがある。特定の患者についての用量範囲および最適な用量の決定は、本開示の利益を有する当業者の能力の十分範囲内にある。遅延放出製剤で使用することができることも留意されたい。本発明の化合物は、本明細書に記載されている疾患、状態および/または障害を治療するための他の医薬剤(複数可)と併せて使用することもできる。したがって、他の医薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することを包含する治療の方法も提供される。抗高血圧症薬を包含する。Company、Cincinnati、OHから入手可能なAxokine(商標)など)、ヒトアグーチ関連タンパク(AGRP)阻害薬、グレリン拮抗薬、ヒスタミン3の拮抗薬または逆作動薬、ニューロメディンU作動薬、MTP/ApoB阻害薬(例えば、ジルロタピドなどの腸選択的MTP阻害薬)、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬などを包含する。No.221231−10−3)およびシブトラミンを包含する。本発明の化合物および組合せ療法は、運動および理にかなった食事と併せて投与されることが好ましい。A2拮抗薬、c−junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害薬、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、VPAC2受容体作動薬およびグルコキナーゼ活性化薬を包含する。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)作動薬(例えば、Byetta(商標))およびDPP−IV阻害薬(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン)である。引用されている米国特許および出版物(実施例において参照されているすべての技術公報を包含する)のすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。下で本明細書に記載される実施例は、例示のみを目的とする。本明細書において反映される組成物、方法、および様々なパラメーターは、本発明の様々な態様および実施形態を例示することのみが意図されており、決して特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を制限することは意図されていない。Chemistry)勧告およびCAS索引ルールに従って名前を付けることができる。断りのない限り、すべての反応剤は、商業的に入手した。【0068】フラッシュクロマトグラフィーは、Stillら、J.Org.Chem.、1978、43、2923により記載されている方法に従って行った。AB;Uppsala、Sweden)を含有する40Mまたは40SのBiotage(登録商標)カラムを使用して行った。Isco;Lincoln、Nebraska)を使用して行った。II分光計で記録した。II分光計で記録した。Alto、CA)で記録した。NMR化学シフトは、テトラメチルシラン(プロトンについて)またはフルオロトリクロロメタン(フッ素について)から低磁場に百万分率で示す。下に記載されている調製を、下記の実施例に例示されている化合物の合成において使用した。1973、29、857〜62);3−メチル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(J.Het.Chem.1999、36、217に類似した化学反応により調製することができる)。下記のカルボン酸出発材料(下の実施例に記載されている化合物を調製するために使用した)を、下に記載されているように調製した。酢酸(100mL)中の4−アミノ−3−ニトロ安息香酸(10g、56mmol)の混合物に、0°Cにて、塩化スルフリル(8.98g、66mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度まで温め、終夜撹拌した。混合物を、氷水中に注ぎ、濾過し、風乾すると、黄色の固体として4−アミノ−5−クロロ−3−ニトロ安息香酸(7.35g、62%)が得られた。H)【0079】メタノール(150mL)中の4−アミノ−5−クロロ−3−ニトロ安息香酸(7.35g、34mmol)の懸濁液を、濃硫酸(40mL)で処理した。懸濁液を、終夜還流状態まで加熱した。反応溶液を、真空中で濃縮すると、黄色の固体が得られ、酢酸エチル(200mL)および水(30mL)に取った。溶液を、0°Cまで冷却し、水(30mL)中の炭酸カリウム(12.4g)を加えた。層を分離し、水層を、酢酸エチル(200mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色の固体として4−アミノ−5−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(7.25g、93%)が得られた。H).【0080】エタノール(115mL)、水(250mL)およびテトラヒドロフラン(200mL)中の4−アミノ−5−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(4.29g、18.6mmol)の溶液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(80g、391mmol)を加えた。反応物を、2時間にわたって周囲温度にて撹拌した。反応物に、水(55mL)を加えた。1時間にわたって撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(140mL)を反応物に加えた。反応混合物を濾過し、濾液を、酢酸エチルで2回抽出した(各200mL)。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)と、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を、100mLの最終体積まで真空中で濃縮し、次いで、終夜周囲温度に置くと、沈殿物が得られた。混合物を濾過し、窒素流下で乾燥すると、3,4−ジアミノ−5−クロロ安息香酸メチル(973mg、26%)が得られた。濾液を、真空中で濃縮すると、3,4−ジアミノ−5−クロロ安息香酸メチル(2.45g、66%)が得られた。H).【0081】3,4−ジアミノ−5−クロロ安息香酸エステル(1.2g、6mmol)を、水(10mL)およびギ酸(826mg、18mmol)に加え、4時間にわたって還流状態にて加熱した。反応物を、周囲温度まで冷却し、水酸化カリウム水溶液を加えた(21mL、1M)。反応溶液を、酢酸エチル(2×各25mL)で洗浄した。水層を、塩酸水溶液(1N)でpH=5まで酸性化すると、沈殿物が得られ、濾過し、水で洗浄し、窒素流下で乾燥すると、表題化合物(439mg、37%)が得られた。【化7】3,4−ジアミノ−5−クロロ安息香酸エステル(酸調製1から、100mg、0.50mmol)およびカルボニルジイミダゾール(89mg、0.55mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中で混ぜ合わせ、16時間にわたって撹拌した。反応溶液を、3時間にわたって60°Cまで加熱した。反応物に、カルボニルジイミダゾール(81mg、0.50mmol)を加え、反応を、2時間にわたって60°Cにて続けた。反応物を、室温まで冷却し、16時間にわたって撹拌した。