1934年、バルチック艦隊参謀長。1935年7月25日、フィンランド湾にて演習中にバース級潜水艦(英語版)「B-3」が戦艦マラートと衝突し、潜水艦の乗員55名が死亡する事故が起こる。原因は国防人民委員クリメント・ヴォロシーロフ元帥の作戦への過度な干渉であったが[4]、イサコフは事故の責任を負い参謀長を辞職、再び教育畑へと戻る。1936年、青島の戦いでのドイツ軍側の沿岸防衛戦略について研究している[3]。1937年1月、バルチック艦隊参謀長、同年8月に司令官。1938年、ソビエト海軍人民委員部(ロシア語版)副委員、39年同第一副委員。同年、共産党に入党した。1940年、海軍参謀総長に任命。冬戦争において彼は、バルト海における海軍の戦艦の行動のみならず、赤軍の対フィンランド作戦をも含めて指揮・調整した。1941年、独ソ戦が勃発すると、ナチス・ドイツの進撃をくい止めるために、ソ連海軍の人員は大幅に減らされた。それでもイサコフは、一時的にソ連赤旗北方艦隊で務めた後、バクー油田を狙ってドイツ軍が迫る北カフカース戦線の海軍司令官となった。そこにおいて、彼は北カフカース戦線司令部の軍事会議議員となり、同地区を防衛する海軍部隊の作戦を計画し、監督した。彼はドイツ軍占領下のケルチ半島におけるソ連軍上陸の遂行に責任を負っていた。空襲で負傷し、その足を切断せざるを得ず、戦争の残り時間を野戦病院で過ごした。1944年5月31日、イサコフは海軍元帥に昇格。