検索あなたには「このページの編集」を行う権限がありません。このページのソースの閲覧やコピーができます。[[wikipedia:ja:真核生物|真核生物]]の[[wikipedia:ja:クロマチン|クロマチン]](染色質)の基本単位である[[wikipedia:ja:ヌクレオソーム|ヌクレオソーム]](nucleosome)を構成する塩基性タンパク質。核内に収納する役割を担う。通常の細胞を構成しているタンパク質中でヒストンは最も多量に存在しているタンパク質であり、ヌクレオソームはほぼ等量のDNA(200bp(130kDa))とヒストンタンパク質(132kDa)により構成されている。第4版<br>''岩波書店'':1996</ref>。ヒストンはH1、H2A、H2B、H3、H4の5種類に分類される。リンカーヒストンと呼ばれる。H2A、H2B、H3、H4の4種は、コアヒストンと呼ばれ、それぞれ二分子ずつが集合し、ヒストン八量体を形成する。コアヒストンは比較的小さく11~15kDa、H1ヒストンはやや大きく約21kDaである。ヒストンは正の電荷をもつ[[wikipedia:ja:アミノ酸|アミノ酸]]の含有量が高く、各ヒストンのアミノ酸残基の少なくとも20%が[[wikipedia:ja:リジン|リジン]]または[[wikipedia:ja:アルギニン|アルギニン]]であるため、負の電荷をもったDNA分子に強く結合する。'':2006</ref>。左巻きに約1.65回巻き付いた構造である。ヒストン八量体はコアヒストンであるH2A、H2B、H3、H4から形成され、H3-H4四量体がDNAに結合し、そこに2個のH2A・H2Bが結合することによってヌクレオソームが完成する。name="ref2"><pubmed>9305837</pubmed></ref>。この構造がクロマチン構造の最小単位であるヌクレオソームである。<ref>'''大場義樹'''<br>クロマチン<br>''東京大学出版会'':1986</ref>。domain)と呼ばれる。この領域はヒストンの中間体の集合に関与し、間に短いループを2つ(L1、L2)もつ3つの[[wikipedia:ja:αヘリックス|αヘリックス]](α1、α2、α3)で構成されている。この領域を介して特定の組み合わせのヒストンが結合する。H3とH4はまずヘテロ二量体を形成し、この二量体同士が結合し、H3、H4各2分子からなる四量体(H3・H4)を形成する。H2A、H2Bは溶液中でヘテロ二量体は形成するが、四量体は形成しない。その後、H3-H4四量体がDNAに結合し、そこに2個のH2A・H2Bが結合することによってヌクレオソームが完成する(図1)。/><ref><pubmed>7479959</pubmed></ref><ref><pubmed>19217387</pubmed></ref>(編集コメント:これも図示出来ればと思います)。ヒストンは多くの[[wikipedia:ja:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]可能な残基を持っており、特にヒストンテールの[[セリン]]、リジン、アルギニン残基などは[[リン酸化]]、[[アセチル化]]、[[wikipedia:ja:メチル化|メチル化]]、[[ユビキチン化]]といった化学修飾を受けることが知られている。クロマチン機能の制御に関わっている(機能の項参照)。11498575</pubmed></ref>。ヒストンは真核生物の大きな[[wikipedia:ja:ゲノム|ゲノム]]を細胞[[核]]にはめ込むのに必要な圧縮を可能にし、DNA鎖の核内への収納に関与している。最終的に約2mのDNAは10μm程度の核内に収納される。ヒストンのアミノ末端部分(ヒストンテール)は、さまざまな修飾を受けることによりクロマチンの機能を制御している。その影響は修飾の種類や部位によって決まる(表1、表2、図2)。遺伝子の発現もそのうちのひとつで、このようにゲノムの塩基配列の変化を起こさずに遺伝子の機能を調節する仕組みを[[エピジェネティクス]]という。ヒストン修飾は遺伝子発現制御にとどまらずDNA修復や染色体凝縮([[有糸分裂]])、[[wikipedia:ja:精子|精子]]形成([[wikipedia:ja:減数分裂|減数分裂]])などの多様な生物学的プロセスに関与していることが知られている<ref><pubmed>21927517</pubmed></ref>が、ここでは転写を調節するヒストン修飾の例を以下に示す。2.png|thumb|350px|'''図2.代表的なヒストンテール上アミノ酸の修飾'''<br>それぞれのヒストンコアタンパク質におけるヒストンテールの修飾のうち代表的なものを示した。ヒストンテールは多様な修飾を受け、その影響は修飾の種類や部位によって決まる(表1)。ヒストン修飾は遺伝子の発現制御などに重要な役割を果たしている。Transferase:HAT)により行われる。HATはヒストン中の特定のリジン残基(K)のアミノ基(-NH<sub>2</sub>(-NH<sub>3</sub><sup>+</sup>))をアミド(-NHCOCH<sub>3</sub>)に変換することにより電荷を中和し、ヒストン-DNA間の結合を部分的に弱める。これにより、ヌクレオソーム同士をつないでいるDNA鎖(リンカーDNA)に対して[[転写因子]]や[[wikipedia:ja:RNAポリメラーゼ|RNAポリメラーゼ]]がより結合しやすい状態になり、結果として転写が活性化される。ヒストンの脱アセチル化では、この[[wikipedia:ja:アセチル基|アセチル基]]が[[加水分解]]により除去され、元の[[wikipedia:ja:アミノ基|アミノ基]]に戻ることによりヒストンへのDNAの巻きつきが強められ転写が抑制される。Deacetylase:HDAC)によって行われる。:ヒストンのメチル化は主にリジン残基に見られ、ヒストンH3ではK4、K9、K27、K36、K79が、ヒストンH4ではK20がメチル化されることが知られている。これらのメチル化の数は1~3つ(mono~tri)存在し、またそれぞれリン酸化される残基の位置によって転写の活性化に関与するものと抑制に関与するものが存在する。一般的にH3K4、K36、K79は転写活性化に関与し、H3K9、K27、H4K20は転写抑制に関与している。リジン残基だけでなくアルギニン残基もメチル化され、転写制御に関わることが報告されている<ref><pubmed>12101096</pubmed></ref><ref><pubmed>11751582</pubmed></ref>。哺乳類の中枢神経系は、発生段階において共通の[[神経幹細胞]]から[[分化]]・産生される[[ニューロン]]、[[アストロサイト]]、[[オリゴデンドロサイト]]によって構成され、互いに精妙に相互作用することで高度な神経活動が維持されている<ref><pubmed>10688783</pubmed></ref>。前述のように、ヒストンのアセチル化と脱アセチル化は、それぞれHAT及びHDACにより行われている。protein]])や[[p300]]が知られている(表2)。p300の欠損マウスやヘテロ欠損マウス、p300とCBP両方のヘテロ欠損マウスでは細胞の増殖や[[神経管]]形成、[[wikipedia:ja:心臓|心臓]]の発達が起こらずに胎生致死となる<ref><pubmed>9590171</pubmed></ref>。CBPは神経系遺伝子の[[プローター]]領域のヒストンのアセチル化増進を介して[[神経発生]]を制御していることが報告されており、CBPのヘテロ欠損マウスでは胎生期の神経発生異常に起因すると考えられる[[ルビンシュタイン・テイビ症候群]]を引き起こすことが知られている<ref><pubmed>20152182</pubmed></ref>。factor]]([[REST]])と呼ばれる[[転写因子]]がニューロン特異的遺伝子の発現を制御していることが知られている。REST]]([[CoREST]])とよばれる[[コリプレッサー]]の複合体を形成することにより、ニューロン特異的遺伝子の発現を負に制御している<ref><pubmed>15907476</pubmed></ref>。ヒストンのアセチル化は神経幹細胞からオリゴデンドロサイトの分化にも関与し、その分化はHDACにより大きく影響を受ける。factor]]([[TCF]])を抑制することでオリゴデンドロサイトへの分化を促進させることが報告されている<ref><pubmed>17640524</pubmed></ref>。2]]([[Id2]])やId4の発現を阻害することによってもオリゴデンドロサイトの分化を促進させている<ref><pubmed>19503085</pubmed></ref>。その他にも、成体ラット海馬由来の神経幹細胞に、HDAC阻害剤としての活性を有し、[[抗てんかん薬]]として知られる[[バルプロ酸]]を作用させると、アストロサイト、オリゴデンドロサイトへの分化が抑制され、ニューロンへの分化が促進することが報告されている。differentiation]]([[NeuroD]])の発現抑制がHDAC阻害剤であるバルプロ酸により解除されることに起因すると考えられている<ref><pubmed>15537713</pubmed></ref>。)の治療に利用しようとした試みもなされている<ref><pubmed>20714104</pubmed></ref><ref><pubmed>18827828</pubmed></ref>。中枢神経系の発生過程において、神経幹細胞は胎生中期にはニューロンへのみ分化し、胎生後期以降にはアストロサイトへの分化能を獲得し、優位にアストロサイトへと分化することが知られている<ref><pubmed>11740937</pubmed></ref>。name=ref24><pubmed>17603471</pubmed></ref>。3]]([[STAT3]])がGFAPのプロモーターに結合することにより誘導される<ref><pubmed>10205054</pubmed></ref>。2]]:[[FGF2]])により促進されることが知られている。上述したように、神経幹細胞は胎生中期でニューロンに分化する性質を獲得し、発生段階が進むにつれ、アストロサイトに分化するように性質が変化する。この神経幹細胞の発生段階依存的であるニューロン分化期からアストロサイトへの分化期の転換にヒストンのメチル化が関与することが報告されており、これは[[ポリコーム群]]([[PcG]])や[[トリソラックス群]]([[TrxG]])と呼ばれるヒストンのメチル化酵素を含んだタンパク質複合体を介して行われている。PcGは主に遺伝子の抑制に関わるヒストン修飾、TrxGは遺伝子の活性化に関わるヒストンの修飾に関わっており、互いに拮抗することで遺伝子の発現を制御している。name=ref26><pubmed>19755104</pubmed></ref>。胎生中期の神経幹細胞では、[[Wnt#β-カテニン経路|Wnt-β-カテニン経路]]の活性化によりニューロン分化を促進する[[Neurogenin1]]([[Neurog1]])の発現が誘導されることによりニューロン分化が促進されることが報告されている。おいてもWntの作用は受けているが、この時にはNeurog1の発現は誘導されず、ニューロン分化も起こらない。