Inc.元CIAのエリート分析官で、現在はバージニア大学の教授として働くエリザベス・マッコード(通称べス)。大学教授の夫とともに、3人の子供たちを育てる母親でもある。ある日突然、CIA時代の元上司でもあるダルトン大統領から米国国務長官(セクレタリー・オブ・ステート)に指名され、“マダム・セクレタリー”として働くことに。省内スタッフの政治的な駆け引きや、任務上の慣習などに悩まされながらも、持ち前の正義感と強い信念で、様々な外交問題を解決していく。政治家として、母として、妻として活躍する女性国務長官“マダム・セクレタリー”の奮闘を描く本格的ヒューマン・ドラマ。