『シカゴ・ファイア』『シカゴP.D.』に続く、『シカゴ』シリーズ3作目の舞台は救急外来。リニューアルされたシカゴ医療センター救急外来を舞台に、大富豪の御曹司で才能あふれる外科医コナー・ローズ(コリン・ドネル)、シカゴ警察特捜班のジェイの兄で患者を第一に考える内科医ウィル・ハルステッド(ニック・ゲルファス)、夫を亡くした女医のナタリー・マニング(トーレイ・デヴィート)らが様々な患者と接することで、医師として、そして人間としても成長していく姿を描く。アニー・ウォーカーはCIA(アメリカ情報局)の訓練生。旅行先のスリランカで恋に落ちたベンに姿を消された彼女は、もう誰にも騙されないと決意して入局する。いう彼女は、トレーニング修了前にもかかわらず、突然現場諜報員へ昇進することに。その突然の昇進の理由は不明瞭。彼女の語学力が理由かのように見えたが、実はCIAには別の目的があるようだった。彼女の身に驚くべき展開が待ち受けていた。