ヴェネツィアとは長く何度も争った。1380年、キオッジャの戦いで敗れた。翌年にトリノで講和条約が結ばれた。内容はヴェネツィアにとって必ずしも有利なものではなく、とりわけ、パドヴァとハンガリーに関して禍根を残すこととなった[9]。1348年以降、ヨーロッパで黒死病が大流行した発端は、クリミアから不本意にもジェノヴァ艦隊が疫病を運んできたためである。新興国オスマン帝国はエーゲ海にジェノヴァが保有する領土を切り刻み、黒海貿易を搾取した[10]。この時代の大半、ヴェネツィアが独立を維持し国民の一致団結を成功させていたのに対し、内政の混乱が続くジェノヴァは外国からの介入を押さえられない状況にあった。内部での対立とは、平民対貴族、ギベリン対ゲルフ、アドルノ家対フレゴーゾ家といった政治の主導権を巡るものだった。ジェノヴァは一時フランス領となり、その後ヴィスコンティ家のミラノ公国領となっていた。同時代にジェノヴァで生まれた探検家クリストフォロ・コロンボが、他国へ出て生きていかなければならなかったのはよく知られている。1499年から1528年までジェノヴァは連続してフランス領となり、どん底の時代であった。ジェノヴァの内通者である"由緒ある貴族"と協力したスペインが、ジェノヴァ市街後方にある山要塞を陣取り、ジェノヴァ本国を占領したのは1522年5月30日のことだった。ジェノヴァ市街は無慈悲なまでの掠奪にさらされた。ジェノヴァの有力貴族ドーリア家出身の海軍提督アンドレア・ドーリアが神聖ローマ皇帝カール5世と同盟を結び、フランスの駆逐と祖国の復興を図ったとき、新たな展望が開けた。1528年、サン・ジョルジョ銀行がカール5世に融資を行ったのである。ジェノヴァの銀行家は、インディアスから運ばれてくる銀取引のために、1535年以来ブザンソンにおかれた手形交換所を管理して利益をあげたが、手形交換所が1579年にピアチェンツァに移されると、国際為替市場の支配者としての立場を一段と強めた。彼らはスペインの度重なるデフォルトに遭いながら多様な担保を実行して損失補填した。