REPORT●AHA2010アテローム血栓症の抗血栓療法アテローム血栓症に対しては,包括的なリスクマネージメントを考慮したうえでの抗血栓療法が求められる。近年,抗血栓療法はいくつかの新薬について臨床試験結果の発表や認可承認が進み,大きく変わりつつある。急性,慢性血栓性疾患は心血管疾患の主要な要因であり,抗血栓療法が必要となる(表1)。抗血栓療法にはさまざまな選択肢があり,課題も多い。併用薬の組み合わせによる微妙な差異が明らかとなってきたこと,ヘルスケア戦略との整合性の問題など,治療の選択は複雑化している。Center,米国)は「まだ初期段階にある遺伝子型にもとづく個別化医療など,臨床判断の助けとなる研究データがさらに必要だ」と指摘する。高リスクのアテローム血栓症に対しては,アスピリンまたはクロピドグレルによる抗血小板療法がおもに行われているが,虚血イベント発生の原因の一つとして,クロピドグレル抵抗性の関与が考えられている。38)試験において,クロピドグレルに比し心血管死+心筋梗塞(MI)+脳卒中の複合エンドポイントおよび早期,遠隔期ステント血栓症を抑制した1)。Outcomes)試験において,クロピドグレルに比し心血管死+MI+脳卒中および心血管死を抑制した2)。38試験参加者を用いた解析3),ならびにPLATO試験サブ解析4)では,経皮的冠インターベンション(PCI)施行例においてクロピドグレルの活性化を弱めるCYP2C19の機能喪失型変異があると,複合エンドポイント(心血管死+MI+脳卒中)およびステント血栓症が増加することが明らかとなった。PLATO試験でのイベント発生率は,変異のある患者で11.2%,ない患者で10.0%であった。Events−A)試験参加者を対象とした解析5)では,内科的に管理された患者におけるイベント発生率は,CYP2C19変異の有無にかかわらず同等であることが示され,結果は一貫していない。したがって,CYP2C19変異の治療指標としての有用性は現時点では不明である。対立遺伝子の組み合わせは複数あり,機能に影響を及ぼす未知の対立遺伝子が存在する可能性も考えられる。PCIおよびACSに対する抗血小板療法PCI施行例に対しては,より積極的な治療が必要なようだ。×1週間)は通常用量投与(負荷量300mg,維持量75mg/日×1週間)に比し,心血管死+MI+脳卒中の複合エンドポイントおよびステント血栓症の発生率を抑制した。イベント発生率は内科的に管理された患者と同等であった。ステント植込みによるPCIを施行した急性冠症候群(ACS)患者では,急性期治療から長期フォローアップへの移行を考慮しながら,病変特異的な心血管リスクと全般的なそれの両方の抑制を考える必要がある。MIや死亡率は依然として高い。「イベントはPCI施行血管以外にも発生し,治療部位以外に起因するMI再発のリスクを伴う。Hospital,米国)は指摘する。38試験のサブ解析7)では,ステント血栓症はクロピドグレルに比較し,prasugrel群のDES植込み例で64%,ベアメタルステント(BMS)植込み例で48%抑制されたと報告されている。ticagrelorは,PLATO試験でPCI施行例8)においてイベントを13%減少させたが,これは試験コホート全体と同程度であった。一般に,アデノシン二リン酸(ADP)を強く阻害するほどイベントは減少するが,一方で出血リスクは増大する。University,カナダ)は話す。現在,PAR−1阻害薬,経口第Xa因子阻害薬rivaroxaban,apixabanなどの新しい抗血栓薬が開発されている(表2)。虚血イベント抑制効果を高めつつ出血リスクを抑えるためには,既存の治療薬に新薬を上乗せするのではなく,既存薬の代わりに新薬を使用する「切り替え」戦略を検討しなくてはならない。PAR−1阻害薬はADP受容体阻害薬の代わりに使用できるのかなどの疑問を解決する必要がある。ついては,これまでのところ観察研究や限られたランダム化比較試験しか行われていない。有効性が,12ヵ月以上という長期にわたって,とくにステント植込み例を対象に検討される。investigatorであるMauri氏は「長期積極的治療の安全性と有効性のバランスを明らかにしたい」と意気込む。抗血小板療法の有効性がステント血栓症の予防を介したものか,あるいは全般的な心血管リスクの抑制を介したものか,またその有効性がDES固有のものかどうかも明らかにする必要がある。同試験ではリアルワールドに近い集団がランダム割付けされることになっており,同氏はステント血栓症あるいは疾患進行の抑制で有意差が示されれば,臨床的に意義があると考えている。アスピリン+プラセボ群に1:1の割合でランダム割付けして数ヵ月間治療し,さらにその後3ヵ月間の追跡期間を設けて治療効果を判定する予定である。米国ではPCI施行ACSを適応として2009年7月に承認取得。米国ではACSを適応として承認申請中,欧州では2010年12月に承認取得。米国ではビタミンK拮抗薬に代わる心房細動患者の脳卒中予防薬として2010年10月に承認取得。日本でも2011年1月に承認取得。rivaroxaban:経口第Xa因子阻害薬2010年のAHAにてROCKET−AF試験(心房細動患者においてワルファリンと比較)の結果が発表され,非劣性を示した。Krozingen,ドイツ)は話す。最近,クロピドグレル投与中の血小板反応性が血栓イベントを予測するというエビデンスが多く発表されている9)。血小板反応性はCYP2C19の遺伝子変異よりも予測因子として優れているというのだ。「当然のことだ」とNeumann氏は言う。「遺伝子型が違っても残存血小板凝集能はオーバーラップしている部分が多い。CYP2C19*2対立遺伝子保有者は平均血小板凝集能が高く,低反応性の患者が多い。CYP2C19*2をホモ接合で保有していても,多くはクロピドグレル反応性が正常である」。prasugrelやticagrelorのような新薬は直接血小板に作用するため,特定の遺伝子型によって反応性が異なるリスクがなく,血小板機能検査は不要とされる。,「負荷投与後および維持投与中は約90%のADPが阻害されるので,出血予防のためには,やはり検査は必要だろう」と同氏は指摘する。Harrington氏は「まだ特定されていない遺伝子型が他にも数多くあり,現在研究中の新薬にレスポンダーとノンレスポンダーがいるのかどうかもわかっていない」と言う。Safety)試験(2010年AHAで発表)は,患者のリスクが低すぎた可能性はあるものの,血小板反応性検査の有用性を示すことはできなかった。,「血栓イベント発生における血小板反応性の寄与度は遺伝子型よりも大きいことから,この検査の価値はまだわからない」とWeitz氏は話す。抗血栓療法の課題の一つに,ステント血栓症のリスクを抑えつつも出血リスクを増加させない至適治療期間を見出すことがあげられる。血小板機能検査はこの至適治療期間の決定に適している可能性がある。血小板機能検査の治療学的意義,すなわち血小板凝集能はリスクマーカーであるのか,それともリスク因子なのかはいまだ明らかではない。38試験では,prasugrelによる強力な血小板阻害作用によりステント血栓症が減少したが,同時に冠動脈バイパスグラフト術(CABG)に関連しない出血も増加した。テーラーメイドの抗血小板療法に向けて取り組むべき課題は,ベッドサイドアッセイを利用した用量調節から恩恵を受けられる患者の特定と,低反応例では血小板阻害作用を強化し,高反応例では抑制するというリスク便益比である。テーラーメイドの抗血小板療法については二つの大規模試験が行われている。Therapy)試験である。Edinburgh,英国)は話す。Collaboration)解析10)ではアスピリンの一次予防(対象患者95,000例,追跡660,000患者・年),二次予防(対象患者17,000例,追跡43,000患者・年)の効果が検討され,非致死的MIの抑制は明確に示されたが,心血管死,非致死的脳卒中,脳卒中死,血管死には差がみられず,頭蓋外大出血(消化管出血)は増加した。同氏は「男女ともに一次予防効果は二次予防効果より小さく,高齢者(65~74歳)はどちらの効果も大きかった」と述べている。糖尿病患者では,アスピリンによる一次予防効果は裏付けられていない。Diabetes)試験11)では,アスピリンは冠動脈疾患の進展を予防せず,8年間の全死亡リスクを推定したKaplan−Meier曲線はアスピリン群,アスピリン非投与群ともに一般住民のイベントリスク曲線とほぼ重なることが示された。Atherosclerosis試験)12)では,アスピリンはプラセボに比し冠イベントを抑制しなかった。Avoidance)試験13)で,アスピリン+クロピドグレルによるリスク抑制傾向が認められた(相対リスク減少7.1%,P=0.22)。Registry−GWTG(2009年7月1日~2010年6月30日)によると,患者の高齢化が進み,併存疾患が増加するなど,患者背景は複雑さを増している(表3)。80歳超が25%を占め,90歳超は6%に上る。ACSは高齢者の疾患となりつつあり,その治療や抗血栓療法の開発にあたっては,高齢者にみられるあらゆる併存疾患を考慮する必要がある。糖尿病の患者数は日本で約820万人,米国で2,360万人であるが,今後患者数はますます増加すると考えられている。リスクが高い糖尿病患者への抗血栓療法は,インターベンション施行も含めてさらに検討しなければならない。12臨床的判断の難しさ最近,高齢者における抗血栓療法の課題が浮き彫りにされた14)。Registry−GWTGの最新データにも見うけられる。IIb/IIIa受容体拮抗薬などの不適切な用量調節によって起こる。過量投与による輸血のリスクは通常の4倍以上に増加するとされる。抗凝固薬,抗血小板薬(経口,静注),カテーテル治療の多くの選択肢のなかからどれを選ぶかを決定するとき,医師は100通り以上の組み合わせから判断を下さなければならない。血栓イベントリスクと出血リスクのバランスのとれた治療の選択は,ますます難しくなっている。「抗血栓療法の選択においては,特定の薬剤やシンプルで万能なアプローチを考えるのではなく,ガイドラインに基づいたアプローチを用いることがきわめて重要だ」とHarrington氏は話す。そのようなアプローチでは表4の4因子を考慮する必要がある。同氏は,今後の課題として「ジェネリック医薬品の使用や国際的臨床試験データの適用などの政策課題については,社会的な議論も欠かせない」と加えた。