×この技術を簡単クリック査定この機能をご利用いただくには、会員登録(無料)が必要です。出願した特許の牽制数、引用された数などを知る事ができます。気になる技術や特許をブックマークしておけば、いつでも後から読むことができます。後で印刷するために、公報をPDFでダウンロードできます。会員登録してastamuseを使えば、もっと簡単に便利にお使いいただけます。会員登録(無料)「astamuse」は世界中の挑戦したい社会課題に挑戦し、未来を創る人のプラットフォームです。ADAM6マウスこの技術は特許登録された実績があります。※この項目の情報は公開日時点(2014年6月19日)のものです。ADAM6遺伝子座からのADAM6活性の低減もしくは欠失を含むマウス、またはマウスADAM6タンパク質をコードする内因性遺伝子座を欠いているマウスであって、雄マウスにおいて機能的であるADAM6またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片をコードする配列を含むマウスを提供する。1つの実施形態において、前記配列は、異所性ADAM6配列であるか、交配により子孫を産生する能力を雄マウスに付与する配列である。マウスADAM6またはその機能的断片もしくはホモログもしくはオルソログをコードする異所性ヌクレオチド配列を含む遺伝子改変免疫グロブリン重鎖遺伝子座を有するマウスおよび細胞も提供する。概要この情報を共有FacebookTwitterGoogle+LinkedIn背景ヒト抗体遺伝子を含有するマウスは、当該技術分野において公知である。過去二十年の間の抗体の薬学的適用は、ヒト治療薬としての使用に好適である抗体の作製の多大な研究を喚起した。ヒトへのマウス抗体の反復投与は、長期処置レジメンを混乱させ得る免疫原性を生じさせる結果となるので、マウス抗体に基づく初期抗体治療薬は、ヒト治療薬として理想的ではなかった。マウス抗体をよりヒトらしくし、あまりマウス様にしないようなマウス抗体のヒト化に基づく解決策が開発された。vitro発現に基づくものであった。vitroでヒトリンパ球から有用なヒト抗体を作製する試みがなされた。トランスジェニックマウスの場合、ランダムに組み込まれた完全ヒト導入遺伝子が、該マウスにおいて発現する免疫グロブリン配列の源として機能するために、内因性マウス免疫グロブリン遺伝子を無能化する必要があった。かかるマウスは、ヒト治療薬としての使用に好適なヒト抗体を作製できるが、該マウスの免疫系に関わる重大な問題を提示する。fixes)の使用を必要とする、(3)おそらくヒト要素とマウス要素間の不適合性のため、最適以下のクローン選択過程をもたらす、および(4)これらのマウスを、ヒト治療薬の作製に真に有用であるために必要なヒト可変配列の大きな且つ多様な集団の信頼できない源にしてしまう。概要ADAM6マウスの提供。内因性ADAM6遺伝子座からのADAM6活性の低減もしくは欠失を含むマウス、またはマウスADAM6タンパク質をコードする内因性遺伝子座を欠いているマウスであって、雄マウスにおいて機能的であるADAM6またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片をコードする配列を含むマウスを提供する。1つの実施形態において、前記配列は、異所性ADAM6配列であるか、交配により子孫を産生する能力を雄マウスに付与する配列である。マウスADAM6またはその機能的断片もしくはホモログもしくはオルソログをコードする異所性ヌクレオチド配列を含む遺伝子改変免疫グロブリン重鎖遺伝子座を有するマウスおよび細胞も提供する。技術分野0001機能的ADAM6遺伝子座をコードする核酸配列を含む遺伝子改変マウス、細胞、胚および組織を記載する。改変は、ヒトおよび/またはヒト化免疫グロブリン遺伝子座を含む。機能的内因性ADAM6遺伝子を欠いているがADAM6機能を含むマウスを記載し、該マウスには、ADAM6タンパク質をコードする異所性核酸配列を含むマウスが含まれる。内因性免疫グロブリンVH遺伝子座の改変を含む遺伝子改変雄マウスであって、該改変が、該マウスを機能的ADAM6タンパク質作製不能にし、その結果、妊性を喪失させる、および該雄マウスにおけるADAM6機能をさらに含むものである遺伝子改変雄マウスを記載し、該雄マウスには、該雄マウスに妊性を回復させる異所性核酸配列を含むマウスが含まれる。背景技術0002ヒト抗体遺伝子を含有するマウスは、当該技術分野において公知である。過去二十年の間の抗体の薬学的適用は、ヒト治療薬としての使用に好適である抗体の作製の多大な研究を喚起した。ヒトへのマウス抗体の反復投与は、長期処置レジメンを混乱させ得る免疫原性を生じさせる結果となるので、マウス抗体に基づく初期抗体治療薬は、ヒト治療薬として理想的ではなかった。マウス抗体をよりヒトらしくし、あまりマウス様にしないようなマウス抗体のヒト化に基づく解決策が開発された。vitro発現に基づくものであった。vitroでヒトリンパ球から有用なヒト抗体を作製する試みがなされた。トランスジェニックマウスの場合、ランダムに組み込まれた完全ヒト導入遺伝子が、該マウスにおいて発現する免疫グロブリン配列の源として機能するために、内因性マウス免疫グロブリン遺伝子を無能化する必要があった。かかるマウスは、ヒト治療薬としての使用に好適なヒト抗体を作製できるが、該マウスの免疫系に関わる重大な問題を提示する。fixes)の使用を必要とする、(3)おそらくヒト要素とマウス要素間の不適合性のため、最適以下のクローン選択過程をもたらす、および(4)これらのマウスを、ヒト治療薬の作製に真に有用であるために必要なヒト可変配列の大きな且つ多様な集団の信頼できない源にしてしまう。発明が解決しようとする課題0003ヒト抗体配列をはじめとする免疫グロブリン配列の生成に有用である改善された遺伝子改変マウスの作製が当該技術分野において依然として必要とされている。有用な再構成免疫グロブリン遺伝子を形成するように免疫グロブリン遺伝子セグメントを再構成できるマウス、または変更された免疫グロブリン遺伝子座からタンパク質を作製することができ、同時に、遺伝子改変の結果として生じ得る有害な変化を低減させるまたは消去することができるマウスも、依然として必要とされている。マウスおよび方法を提供する。マウスおよび方法を提供する。1つの実施形態において、前記内因性マウス免疫グロブリン遺伝子座は、免疫グロブリン重鎖遺伝子座であり、前記改変は、雄マウスの細胞または組織のADAM6活性を低減させるまたは消去する。00061つの態様では、マウスADAM6またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片をコードする異所性ヌクレオチド配列を含むマウスを提供する;マウスADAM6またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片をコードする内因性ヌクレオチド配列を含み、重鎖免疫グロブリン遺伝子座の少なくとも1つの遺伝子改変を含むマウスも提供する。00071つの態様では、内因性マウス免疫グロブリン遺伝子座の改変を含むマウスであって、雄マウスにおいて機能的であるADAM6タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片を含むマウスを作製するための方法を提供する。本発明によるマウスは、例えば本明細書に記載する方法によって得ることができる。00081つの態様では、免疫グロブリン重鎖遺伝子座の遺伝子改変を含むマウスを作製するための方法を提供し、これらの方法の適用により、改変された免疫グロブリン重鎖遺伝子座(またはその欠失)を含む雄マウスが得られ、該雄マウスは、交配によって子孫を産生することができる。1つの実施形態において、前記雄マウスは、マウス子宮からマウス卵管を通って移行してマウス卵子を受精させることができる精子を産生できる。00091つの態様では、免疫グロブリン重鎖遺伝子座の遺伝子改変を含むマウスを作製するための方法を提供し、これらの方法の適用により、改変された免疫グロブリン重鎖遺伝子座(またはその欠失)を含む雄マウスが得られ、該雄マウスは妊性の低減を示し、および該マウスは、その妊性低減を全部または一部回復させる遺伝子改変を含む。様々な実施形態において、前記妊性の低減は、雄マウスの精子が、マウス子宮からマウス卵管を通って移動してマウス卵子を受精させることができないことを特徴とする。vivo移動欠陥を示す精子を特徴とする。様々な実施形態において、前記妊性の低減を全部または一部回復させる遺伝子改変は、雄マウスにおいて機能的であるマウスADAM6遺伝子またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片をコードする核酸配列である。00101つの実施形態において、前記遺伝子改変は、内因性免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座の、別の種(例えば、非マウス種)の免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座での置換を含む。1つの実施形態において、前記遺伝子改変は、オルソロガス免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座の内因性免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座への挿入を含む。特定の実施形態において、前記種はヒトである。1つの実施形態において、前記遺伝子改変は、内因性免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座の全部または一部欠失を含み、該欠失は、内因性ADAM6機能の喪失を生じさせる結果となる。特定の実施形態において、前記内因性ADAM6機能の喪失は、雄マウスにおける妊性の低減に関連づけられる。00111つの態様では、内因性ADAM6対立遺伝子からのマウスADAM6発現を低減させるまたは消去する改変を有する雄マウスが、内因性ADAM6機能の低減または消去に起因して、妊性低減(例えば、交配による子孫産生能力の高度低減)を示すまたは本質的に不妊性であるように、該改変を含み、さらに、異所性ADAM6配列またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片を含む、マウスを提供する。00121つの実施形態において、ADAM6機能の低減または喪失は、マウスが、マウス子宮からマウス卵管を通って進んでマウス卵子を受精させることのできる精子を産生できないことまたは実質的に産生できないこと含む。vivoで卵管を通って進むことができず、マウス卵子を受精させることができない。00131つの実施形態において、ADAM6機能の低減または喪失は、前記マウスの精子細胞の表面でADAM2および/またはADAM3および/またはADAM6の複合体を形成できないことまたは実質的に形成できないことを含む。1つの実施形態において、ADAM6機能の喪失は、雌マウスとの交尾によってマウス卵子を受精させることが実質的にできないことを含む。00141つの態様において、機能的内因性ADAM6遺伝子を欠いているマウスであって、該マウスにADAM6機能性を付与するタンパク質(またはタンパク質をコードする異所性ヌクレオチド配列)を含むマウスを提供する。1つの実施形態において、前記マウスは雄マウスであり、前記機能性は、機能的内因性ADAM6遺伝子を欠いているマウスと比較して強化された妊性を含む。00151つの実施形態において、前記タンパク質は、前記マウスの生殖細胞系における免疫グロブリン遺伝子座内にあるゲノム配列によってコードされている。特定の実施形態において、前記免疫グロブリン遺伝子座は、重鎖遺伝子座である。少なくとも1つのヒトVH、少なくとも1つのヒトDHおよび少なくとも1つのヒトJH遺伝子セグメントを含む。1つの実施形態において、前記異所性タンパク質は、前記マウスの生殖細胞系における非免疫グロブリン遺伝子座内にあるゲノム配列によってコードされている。ROSA26遺伝子座である。組織特異的発現と関連づけられる。1つの実施形態において、前記タンパク質は、前記マウスの生殖細胞系にランダムに挿入されたゲノム配列によってコードされている。00161つの実施形態において、前記マウスは、ヒトまたはキメラヒト/マウスまたはキメラヒト/ラット軽鎖(例えば、ヒト可変、マウスまたはラット定常)とキメラヒト可変/マウスまたはラット定常重鎖とを含む。特定の実施形態において、前記マウスは、転写活性プロモーター、例えばROSA26プロモーター、に作動可能に連結されているキメラヒト可変/ラットまたはマウス定常軽鎖遺伝子を含む導入遺伝子を含む。さらなる特定の実施形態において、前記キメラヒト/マウスまたはラット軽鎖導入遺伝子は、前記マウスの生殖細胞系内に再構成ヒト軽鎖可変領域配列を含む。00171つの実施形態において、前記異所性ヌクレオチド配列は、前記マウスの生殖細胞系における免疫グロブリン遺伝子座内にある。特定の実施形態において、前記免疫グロブリン遺伝子座は、重鎖遺伝子座である。少なくとも1つのヒトVH、少なくとも1つのヒトDHおよび少なくとも1つのヒトJH遺伝子セグメントを含む。1つの実施形態において、前記異所性ヌクレオチド配列は、前記マウスの生殖細胞系における非免疫グロブリン遺伝子座内にある。ROSA26遺伝子座である。1つの実施形態において、前記異所性ヌクレオチド配列は、前記マウスの生殖細胞系にランダムに挿入された位置にある。00181つの態様では、機能的内因性ADAM6遺伝子を欠いているマウスであって、マウスADAM6機能の喪失を補う異所性ヌクレオチド配列を含むマウスを提供する。1つの実施形態において、前記異所性ヌクレオチド配列は、前記マウスに、機能的内因性ADAM6遺伝子を含有する対応する野生型マウスに匹敵する子孫産生能力を付与する。1つの実施形態において、前記配列は、前記マウスの精子細胞の表面でADAM2および/またはADAM3および/またはADAM6の複合体を形成する能力を、前記マウスに付与する。1つの実施形態において、前記配列は、前記マウスに、マウス子宮からマウス卵管を通ってマウス卵子へと進んで該卵子を受精させる能力を付与する。ADAM6遺伝子を欠き、前記異所性ヌクレオチド配列を含む前記マウスは、同じ年齢および系統の野生型マウスが6ヶ月の期間に産生する同腹子の数の少なくとも約50%、60%、70%、80%または90%の数の同腹子を産生する。ADAM6遺伝子を欠き、前記異所性ヌクレオチド配列を含む前記マウスは、6ヶ月に期間にわたって交配させたとき、実質的に同じ期間にわたって実質的に同じ条件下で交配させた、該機能的内因性ADAM6遺伝子を欠き該異所性ヌクレオチド配列を欠いている同じ年齢および同じまたは類似系統のマウスに比べて、少なくとも約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約4倍、約6倍、約7倍、約8倍または約10以上後代を産生する。ADAM6遺伝子を欠き、前記異所性ヌクレオチド配列を含む前記マウスは、4または6ヶ月の交配期間中に、該機能的内因性ADAM6遺伝子を欠いており該異所性ヌクレオチド配列が無い、同じ期間交配させたマウスより、同腹子あたり平均少なくとも約2倍、3倍、4倍多い数の子を産生する。ADAM6遺伝子を欠き、前記異所性ヌクレオチド配列を含む前記マウスは雄マウスであり、該雄マウスは、交尾後約5〜6時間の時点で卵管から回収したとき、該機能的内因性ADAM6遺伝子を欠いており該異所性ヌクレオチド配列が無いマウスに比べて少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、100倍、110倍または120倍以上である卵管移動を表わす精子を産生する。ADAM6遺伝子を欠き、前記異所性ヌクレオチド配列を含む前記マウスは、雌マウスと交尾させたとき、野生型マウスからの精子にほぼ等しい効率で約6時間以内に子宮を通り抜けて卵管に入って卵管を通り抜けることができる精子を産生する。ADAM6遺伝子を欠き、前記異所性ヌクレオチド配列を含む前記マウスは、該機能的ADAM6遺伝子を欠いており該異所性ヌクレオチド配列が無いマウスに比べて、匹敵する期間内に約1.5倍、約2倍、約3倍または約4倍以上の同腹子を産生する。00251つの態様では、免疫グロブリンタンパク質をコードする非マウス核酸配列をその生殖細胞系内に含むマウスを提供し、前記非マウス免疫グロブリン配列は、マウスADAM6遺伝子またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片の挿入を含む。1つの実施形態において、前記非マウス免疫グロブリン配列は、ヒト免疫グロブリン配列を含む。1つの実施形態において、前記配列は、ヒト免疫グロブリン重鎖配列を含む。1つの実施形態において、前記配列は、ヒト免疫グロブリン軽鎖配列を含む。1つの実施形態において、前記配列は、1つ以上のV遺伝子セグメント、1つ以上のD遺伝子セグメントおよび1つ以上のJ遺伝子セグメントを含む;1つの実施形態において、前記配列は、1つ以上のV遺伝子セグメントおよび1つ以上のJ遺伝子セグメントを含む。1つの実施形態において、前記1つ以上のV、DおよびJ遺伝子セグメント、または1つ以上のVおよびJ遺伝子セグメントは、再構成されない。1つの実施形態において、前記1つ以上のV、DおよびJ遺伝子セグメント、または1つ以上のVおよびJ遺伝子セグメントは、再構成される。1つの実施形態において、前記1つ以上のV、DおよびJ遺伝子セグメント、または1つ以上のVおよびJ遺伝子セグメントの再構成後、前記マウスは、マウスADAM6遺伝子またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片をコードする少なくとも1つの核酸配列をそのゲノム内に含む。1つの実施形態において、再構成後、前記マウスは、マウスADAM6遺伝子またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片をコードする少なくとも2つの核酸配列をそのゲノム内に含む。1つの実施形態において、再構成後、前記マウスは、マウスADAM6遺伝子またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片をコードする少なくとも1つの核酸配列をそのゲノム内に含む。1つの実施形態において、前記マウスは、前記ADAM6遺伝子またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片をB細胞内に含む。1つの実施形態において、前記マウスは、前記ADAM6遺伝子またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片を非B細胞内に含む。00261つの態様では、ヒト免疫グロブリン重鎖可変領域またはその機能的断片を内因性マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座から発現するマウスであって、雄マウスにおいて機能的であるADAM6活性を含むマウスを提供する。00271つの実施形態において、前記雄マウスは、単一の未改変内因性ADAM6対立遺伝子またはそのオルソログもしくは(of)ホモログもしくは機能的断片を内因性ADAM6遺伝子座に含む。00281つの実施形態において、前記雄マウスは、ADAM6機能を付与するタンパク質をコードする異所性マウスADAM6配列またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片を含む。00291つの実施形態において、前記雄マウスは、内因性マウスADAM6対立遺伝子の場所、例えば、最後のV遺伝子セグメント配列の3’および最初のD遺伝子セグメントの5’に近いマウスゲノム内の場所にADAM6配列またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片を含む。00301つの実施形態において、前記雄マウスは、免疫グロブリン可変遺伝子セグメントをコードする核酸配列の(ADAM6配列の転写方向を基準にして)上流、下流、または上流および下流に隣接するADAM6配列またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片を含む。特定の実施形態において、前記免疫グロブリン可変遺伝子セグメントは、ヒト遺伝子セグメントである。1つの実施形態において、前記免疫グロブリン可変遺伝子セグメントは、ヒト遺伝子セグメントであり、マウスにおいて機能的なマウスADAM6またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片をコードする配列は、ヒトV遺伝子セグメント間にある;1つの実施形態において、前記マウスは、2つ以上のV遺伝子セグメントを含み、前記配列は、前記最後のV遺伝子セグメントと最後から二番目のV遺伝子セグメントの間の位置にある。1つの実施形態において、前記配列は、前記最後のV遺伝子セグメントおよび前記最初のD遺伝子セグメントの次に来る位置にある。00311つの態様では、非機能的内因性ADAM6遺伝子、または内因性ADAM6遺伝子の欠失をその生殖細胞系内に含む雄マウスを提供し、該マウスの精子細胞は、雌マウスの卵管を通過することができ、卵子を受精させることができる。1つの実施形態において、前記マウスは、雄マウスにおいて機能的であるマウスADAM6遺伝子またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片の染色体外コピーを含む。1つの実施形態において、前記マウスは、雄マウスにおいて機能的である異所性マウスADAM6遺伝子またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片を含む。(例えば、ヘテロ接合体)によってあるいは雄マウスにおいて機能的であるADAM6またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片をコードする異所性配列からの発現によってもたらされる、少なくともいくらかのADAM6機能性を含むマウスを提供する。00331つの実施形態において、前記マウスは、機能的ADAM6を欠いている雄マウスと比較して、交配により子孫を産生する能力を雄マウスに付与するのに十分なADAM6機能を含む。1つの実施形態において、前記ADAM6機能は、マウスADAM6またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片をコードする異所性ヌクレオチド配列の存在によって付与される。雄マウスにおいて機能的であるADAM6ホモログもしくはオルソログまたはその断片としては、十分な内因性マウスADAM6活性が無い雄マウスにおいて観察される子孫産生能力の喪失、例えば、ADAM6ノックアウトマウスにおいて観察される能力の喪失を全部または一部回復させるものが挙げられる。この意味で、ADAM6ノックアウトマウスには、内因性遺伝子座またはその断片を含むが機能的でない、すなわち、ADAM6(ADAM6aおよび/もしくはADAM6b)をまったく発現しない、または野生型雄マウスの本質的に正常な子孫産生能力を支持するのに不十分であるレベルでADAM6(ADAM6aおよび/もしくはADAM6b)を発現するマウスが含まれる。RNAの発現またはADAM6タンパク質の発現を全部または一部制御する配列)の改変に起因し得る。様々な実施形態において、雄マウスにおいて機能的であるオルソログもしくはホモログまたはその断片は、雄マウスの精子(または雄マウスの射精液中の大部分の精子細胞)がマウス卵管を通過してマウス卵子を受精させることを可能にするものである。00341つの実施形態において、前記ヒト免疫グロブリン可変領域またはその機能的断片を発現する雄マウスは、雌マウスとの交配により子孫を産生する能力を該雄マウスに付与するのに十分なADAM6活性を含み、1つの実施形態において、雌マウスと交配するとき、前記雄マウスは、1つまたは2つの内因性未改変ADAM6対立遺伝子を有するマウスの子孫産生能力の、1つの実施形態では少なくとも25%、1つの実施形態では少なくとも30%、1つの実施形態では少なくとも40%、1つの実施形態では少なくとも50%、1つの実施形態では少なくとも60%、1つの実施形態では少なくとも70%、1つの実施形態では少なくとも80%、1つの実施形態では少なくとも90%、および1つの実施形態では該マウスの子孫産生能力とほぼ同じである、子孫産生能力を示す。00351つの実施形態において、雄マウスは、該雄マウスからの精子細胞が雌マウス卵巣を通り抜けることおよびマウス卵子を受精させることを可能にするために十分なADAM6(またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片)を発現する。00361つの実施形態において、前記ADAM6機能性は、マウス染色体配列に隣接する核酸配列によって付与される(例えば、前記核酸は、マウス染色体にランダムに組み込まれている;または例えば、前記核酸を特定の場所にターゲティングすることにより、例えば部位特異的リコンビナーゼ媒介(例えば、Cre媒介)挿入もしくは相同組換えにより、特定の場所に配置されている)。1つの実施形態において、前記ADAM6配列は前記マウスの染色体とは異なる核酸上に存在する(例えば、前記ADAM6配列は、エピソーム上に、すなわち染色体外に、例えば、発現構築物、ベクター、YAC、導入染色体などに存在する)。00371つの態様では、内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座の改変を含む遺伝子改変マウスおよび細胞を提供し、該マウスは、免疫グロブリン重鎖配列の少なくとも一部分、例えば、ヒト配列の少なくとも一部分を発現し、該マウスは、雄マウスにおいて機能的であるADAM6活性を含む。1つの実施形態において、前記改変は、前記マウスのADAM6活性を低減させるまたは根絶する。1つの実施形態では、前記マウスは、ADAM6活性をコードする両方の対立遺伝子が、不在であるように、または雄マウスにおいて正常交配を支持するように実質的に機能しないADAM6を発現するように、改変される。1つの実施形態において、前記マウスは、マウスADAM6またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片をコードする異所性核酸配列をさらに含む。00381つの態様では、内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座の改変を含む遺伝子改変マウスおよび細胞を提供し、該改変は、該遺伝子座のADAM6配列から発現するADAM6活性を低減させるまたは消去するものであり、および該マウスは、ADAM6タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片を含む。様々な実施形態において、前記ADAM6タンパク質またはその断片は、異所性ADAM6配列によってコードされている。様々な実施形態において、前記ADAM6タンパク質またはその断片は、内因性ADAM6対立遺伝子から発現する。様々な実施形態において、前記マウスは、第一の免疫グロブリン重鎖対立遺伝子からの機能的ADAM6の発現を低減させるまたは消去する第一の改変を含む第一の免疫グロブリン重鎖対立遺伝子と、第二の免疫グロブリン重鎖対立遺伝子からの機能的ADAM6の発現を実質的に低減させないまたは消去しない第二の改変を含む第二の免疫グロブリン重鎖対立遺伝子とを含む。00391つの実施形態において、前記第二の改変は、最後のマウスV遺伝子グメントの(マウスV遺伝子セグメントの転写方向性を基準にして)3’にあり、およびマウス(またはキメラヒト/マウス)免疫グロブリン重鎖定常遺伝子またはその断片(例えば、ヒトおよび/またはマウス:CH1および/またはヒンジおよび/またはCH2および/またはCH3をコードする核酸配列)の(定常配列の転写方向性を基準にして)5’にある。00401つの実施形態において、前記改変は、第一のADAM6対立遺伝子をコードする第一の遺伝子座の第一の免疫グロブリン重鎖対立遺伝子におけるものであり、および前記ADAM6機能は、機能的ADAM6をコードする第二の遺伝子座の第二の免疫グロブリン重鎖対立遺伝子での内因性ADAM6の発現の結果として生じ、前記第二の免疫グロブリン重鎖対立遺伝子は、V、Dおよび/またはJ遺伝子セグメントの少なくとも1つの改変を含む。特定の実施形態において、前記V、DおよびまたはJ遺伝子セグメントの前記少なくとも1つの改変は、欠失、ヒトV、Dおよび/またはJ遺伝子セグメントでの置換、ラクダ科動物V、Dおよび/またはJ遺伝子セグメントでの置換、ヒト化またはラクダ化V、Dおよび/またはJ遺伝子セグメントでの置換、重鎖配列の軽鎖配列での置換、ならびにその組み合わせである。おける1つ以上の重鎖V、Dおよび/またはJ遺伝子セグメントの欠失ならびに1つ以上の軽鎖Vおよび/またはJ遺伝子セグメント(例えば、ヒト軽鎖Vおよび/またはJ遺伝子セグメント)での置換である。00411つの実施形態において、前記改変は、第一の遺伝子座の第一の免疫グロブリン重鎖対立遺伝子、および第二の遺伝子座の第二の免疫グロブリン重鎖対立遺伝子におけるものであり、前記ADAM6機能は、前記マウスの生殖細胞系における非免疫グロブリン遺伝子座での異所性ADAM6発現の結果として生ずる。特定の実施形態において、前記非免疫グロブリン遺伝子座は、ROSA26遺伝子座である。特定の実施形態において、前記非免疫グロブリン遺伝子座は、生殖組織において転写活性である。00421つの態様では、ADAM6のヘテロ接合またはホモ接合ノックアウトを含むマウスを提供する。1つの実施形態において、前記マウスは、ヒトもしくはヒト化免疫グロブリン配列またはラクダ科動物もしくはラクダ化ヒトもしくはマウス免疫グロブリン配列である、改変免疫グロブリン配列をさらに含む。1つの実施形態において、前記改変免疫グロブリン配列は、内因性マウス重鎖免疫グロブリン遺伝子座に存在する。