00431つの態様では、内因性マウスADAM6遺伝子座から機能的内因性マウスADAM6を発現できないマウスを提供する。1つの実施形態において、前記マウスは、該マウスにおいて機能的であるADAM6またはその機能的断片をコードする異所性核酸配列を含む。ADAM6ノックアウトに関してホモ接合性である雄マウスによって示される子孫産生能力の喪失をレスキューするタンパク質をコードする。マウスADAM6タンパク質をコードする。00441つの態様では、機能的内因性ADAM6遺伝子座を欠いているマウスであって、該マウスにADAM6機能を付与する異所性核酸配列を含むマウスを提供する。1つの実施形態において、前記核酸配列は、内因性マウスADAM6配列またはその機能的断片を含む。5’−most)マウス免疫グロブリン重鎖D遺伝子セグメント(DH)の間にあるADAM6aおよびADAM6bコード配列を含む。00451つの実施形態において、前記核酸配列は、マウスADAM6aもしくはその機能的断片をコードする配列、および/またはマウスADAM6bもしくはその機能的断片をコードする配列を含み、該ADAM6aおよび/もしくはADAM6bまたはその機能的断片(単数もしくは複数)は、プロモーターに作動可能に連結されている。1つの実施形態において、前記プロモーターは、ヒトプロモーターである。1つの実施形態において、前記プロモーターは、マウスADAM6プロモーターである。特定の実施形態において、前記ADAM6プロモーターは、最も5’側のマウスDH遺伝子セグメントに最も近い第一のADAM6遺伝子の第一コドンと、最も5’側のDH遺伝子セグメントの組換えシグナル配列との間にある配列を含み、この場合の5’は、マウス免疫グロブリン遺伝子の転写方向を基準にして示される。1つの実施形態において、前記プロモーターは、ウイルスプロモーターである。特定の実施形態において、前記ウイルスプロモーターは、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターである。1つの実施形態において、前記プロモーターは、ユビキチンプロモーターである。00461つの実施形態において、前記プロモーターは、誘導性プロモーターである。1つの実施形態において、前記誘導性プロモーターは、非生殖組織での発現を調節する。1つの実施形態において、前記誘導性プロモーターは、生殖組織での発現を調節する。特定の実施形態において、前記マウスADAM6aおよび/もしくはADAM6b配列またはその機能的断片(単数もしくは複数)の発現は、生殖組織において誘導性プロモーターによって発生調節される。NO:2)のADAM6bから選択される。1つの実施形態において、前記マウスADAM6プロモーターは、配列番号3のプロモーターである。特定の実施形態において、前記ADAM6プロモーターは、ADAM6aの第一コドンの(ADAM6aの転写方向を基準にして)直ぐ上流の配列番号3の核酸配列であって、ADAM6コーディング領域の上流の配列番号3の端にわたる(extending)核酸配列を含む。1つの特定の実施形態において、前記ADAM6プロモーターは、ADAM6aの開始コドンの上流約5から約20ヌクレオチド以内からADAM6aの開始コドンの約0.5kb、1kb、2kbまたは3kb以上上流にわたる断片である。00481つの実施形態において、前記核酸配列は、ADAM6欠如のため不妊性であるまたは妊性が低いマウスの体内に配置されたとき、妊性を向上させるまたは妊性をほぼ野生型の妊性に回復させる、配列番号3またはその断片を含む。1つの実施形態において、配列番号3またはその断片は、雌マウス卵管を通り抜けてマウス卵子を受精させることができる精子細胞を産生する能力を雄マウスに付与する。00491つの態様では、ADAM6タンパク質をコードする内因性ヌクレオチド配列の欠失と、内因性マウスVH遺伝子セグメントの、ヒトVH遺伝子セグメントでの置換と、雄マウスにおいて機能的であるマウスADAM6タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片をコードする異所性ヌクレオチド配列とを含むマウスを提供する。00501つの実施形態において、前記マウスは、内因性ADAM6遺伝子を含む内因性免疫グロブリン遺伝子座ヌクレオチド配列の欠失を含む免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含み、1つ以上のヒト免疫グロブリン遺伝子セグメントをコードするヌクレオチド配列を含み、および前記マウスADAM6タンパク質をコードする異所性ヌクレオチド配列は、該1つ以上のヒト免疫グロブリン遺伝子セグメントをコードするヌクレオチド配列内にある、または該1つ以上のヒト免疫グロブリン遺伝子セグメントをコードするヌクレオチド配列に直接隣接する。00511つの実施形態において、前記マウスは、1つ以上のヒトVH遺伝子セグメントをコードするヌクレオチド配列でのすべてのまたは実質的にすべての内因性VH遺伝子セグメントの置換を含み、前記マウスADAM6タンパク質をコードする異所性ヌクレオチド配列は、該1つ以上のヒトVH遺伝子セグメントをコードするヌクレオチド配列内にあるか、該1つ以上のヒトVH遺伝子セグメントをコードするヌクレオチド配列に直接隣接する。1つの実施形態において、前記マウスは、内因性DH遺伝子遺伝子座における1つ以上の内因性DH遺伝子セグメントの、1つ以上のヒトDH遺伝子セグメントでの置換をさらに含む。1つの実施形態において、前記マウスは、内因性JH遺伝子遺伝子座における1つ以上の内因性JH遺伝子セグメントの、1つ以上のヒトJH遺伝子セグメントでの置換をさらに含む。1つの実施形態において、前記マウスは、すべてのまたは実質的にすべての内因性VH、DHおよびJH遺伝子セグメントの置換、ならびに内因性VH、DHおよびJH遺伝子遺伝子座における、ヒトVH、DHおよびJH遺伝子セグメントでの置換を含み、この場合のマウスは、マウスADAM6タンパク質をコードする異所性配列を含む。特定の実施形態において、前記マウスADAM6タンパク質をコードする異所性配列は、存在するヒトVH遺伝子セグメントの最も3’側の末端から二番目のVH遺伝子セグメントと、存在するヒトVH遺伝子セグメントの最終(ultimate)3’VH遺伝子セグメントとの間に配置される。特定の実施形態において、前記マウスは、すべてのまたは実質的にすべてのマウスVH遺伝子セグメントの欠失、およびすべてのまたは実質的にすべてのヒトVH遺伝子セグメントでの置換を含み、前記マウスADAM6タンパク質をコードする異所性ヌクレオチド配列は、ヒト遺伝子セグメントVH1−2の下流かつヒト遺伝子セグメントVH6−1の上流に配置されている。0052特定の実施形態において、前記マウスは、1つ以上のヒトVH遺伝子セグメントをコードするヌクレオチド配列での、すべてのまたは実質的にすべての内因性VH遺伝子セグメントの置換を含み、前記マウスADAM6タンパク質をコードする異所性ヌクレオチド配列は、該1つ以上のヒトVH遺伝子セグメントをコードするヌクレオチド内にあるか、該1つ以上のヒトVH遺伝子セグメントをコードするヌクレオチドに直接隣接する。00531つの実施形態において、前記マウスADAM6タンパク質をコードする異所性ヌクレオチド配列は、前記マウスのゲノム内の導入遺伝子上に存在する。1つの実施形態において、前記マウスADAM6タンパク質をコードする異所性ヌクレオチド配列は、前記マウスの染色体外に存在する。作動可能に連結されている再構成免疫グロブリン配列を含むB細胞を発現するマウスを提供し、該B細胞は、雄マウスにおいて機能的であるADAM6またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片をコードする遺伝子をそのゲノム内(例えば、B細胞染色体上)に含む。作動可能に連結されている再構成免疫グロブリン配列は、ヒト重鎖V、Dおよび/またはJ配列;マウス重鎖V、Dおよび/またはJ配列;ヒトまたはマウス軽鎖Vおよび/またはJ配列を含む。CH1、ヒンジ、CH2、CH3およびその組み合わせからなる群より選択されるヒトまたはマウス重鎖配列を含む。セグメントでの置換をさらに含み;機能的内因性ADAM6遺伝子座を欠き;および雄マウスにおいて機能的であるマウスADAM6タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片を発現する異所性ヌクレオチド配列を含む、遺伝子改変マウス提供する。00561つの態様では、機能的内因性マウスADAM6遺伝子座または配列を欠き、およびマウスADAM6遺伝子座またはマウスADAM6遺伝子座もしくは配列の機能的断片をコードする異所性ヌクレオチド配列を含むマウスであって、異性のマウスと交配して、該異所性ADAM6遺伝子座または配列を含む後代を産生することができるマウスを提供する。1つの実施形態において、前記マウスは雄である。1つの実施形態において、前記マウスは雌である。内因性機能的ADAM6配列を欠き;および雄マウスにおいて機能的であるマウスADAM6タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片を発現する異所性ヌクレオチド配列を含む、遺伝子改変マウスを提供する。00581つの実施形態において、前記マウスADAM6タンパク質を発現する異所性ヌクレオチド配列は、染色体外のものである。1つの実施形態において、前記マウスADAM6タンパク質を発現する異所性ヌクレオチド配列は、前記マウスのゲノム内の1つ以上の遺伝子座に組み込まれている。特定の実施形態において、前記1つ以上の遺伝子座は、免疫グロブリン遺伝子座を含む。00591つの態様では、ヒトV遺伝子セグメント、D遺伝子セグメントおよびJ遺伝子セグメントに由来する免疫グロブリン重鎖配列を改変内因性マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座から発現するマウスであって、該マウスにおいて機能的であるADAM6活性を含むマウスを提供する。00601つの実施形態において、前記マウスは、複数のヒトV遺伝子セグメント、複数のD遺伝子セグメント、および複数のJ遺伝子セグメントを含む。1つの実施形態において、前記D遺伝子セグメントは、ヒトD遺伝子セグメントである。1つの実施形態において、前記J遺伝子セグメントは、ヒトJ遺伝子セグメントである。含み、該ヒト化は、CH1、ヒンジ、CH2、CH3およびその組み合わせから選択される配列の置換を含む。特定の実施形態において、前記重鎖は、ヒトV遺伝子セグメント、ヒトD遺伝子セグメント、ヒトJ遺伝子セグメント、ヒトCH1配列、ヒトまたはマウスヒンジ配列、マウスCH2配列、およびマウスCH3配列に由来する。1つの特定の実施形態において、前記マウスは、ヒト軽鎖定常配列をさらに含む。00611つの実施形態において、前記D遺伝子セグメントは、(該D遺伝子セグメントの転写方向を基準にして)5’が、前記マウスにおいて機能的であるADAM6活性をコードする配列に隣接する。00621つの実施形態において、前記マウスにおいて機能的であるADAM6活性は、前記改変内因性マウス重鎖免疫グロブリン遺伝子座の(V遺伝子セグメントの転写の方向を基準して)最も5’側のD遺伝子セグメントの5’および最も3’側のV遺伝子セグメントの3’にあるヌクレオチド配列の発現の結果として生ずる。00631つの実施形態において、前記マウスにおいて機能的であるADAM6活性は、前記改変内因性マウス重鎖免疫グロブリン遺伝子座における2つのヒトV遺伝子セグメントの間にあるヌクレオチド配列の発現の結果として生ずる。1つの実施形態において、前記2つのヒトV遺伝子セグメントは、ヒトVH1−2遺伝子セグメントおよびVH6−1遺伝子セグメントである。00641つの実施形態において、前記ヌクレオチド配列は、マウスADAM6b配列またはその機能的断片、マウスADAM6a配列またはその機能的断片、およびその組み合わせから選択される配列を含む。00651つの実施形態において、前記2つのヒトV遺伝子セグメント間のヌクレオチド配列は、該ヒトV遺伝子セグメントを基準にして反対の転写配向に配置されている。特定の実施形態において、ヌクレオチド配列は、ADAM6遺伝子の転写方向を基準にして5’から3’へ、ADAM6a配列、続いてADAM6b配列をコードする。00661つの実施形態において、前記マウスは、ヒトV遺伝子セグメントVH1−2とVH6−1の間のヒトADAM6偽遺伝子配列の、マウスADAM6配列またはその機能的断片での置換を含む。00671つの実施形態において、前記マウスにおいて機能的であるADAM6活性をコードする配列は、マウスADAM6配列またはその機能的断片である。00681つの実施形態において、前記マウスは、内因性マウスDFL16.1遺伝子セグメント(例えば、前記改変内因性マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座に関してヘテロ接合性のマウスの場合)またはヒトDH1−1遺伝子セグメントを含む。1つの実施形態において、前記マウスによって発現される免疫グロブリン重鎖のD遺伝子セグメントは、内因性マウスDFL16.1遺伝子セグメントまたはヒトDH1−1遺伝子セグメントに由来する。00691つの態様では、非再構成B細胞系列のDNA保有細胞内にマウスADAM6(またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片)をコードする核酸配列を含むが、再構成免疫グロブリン遺伝子座を含むB細胞内に該マウスADAM6(またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片)をコードする核酸配列を含まないマウスを提供し、該マウスADAM6(またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片)をコードする核酸配列は、マウスADAM6遺伝子が野生型マウスにおいて出現する位置とは異なる、ゲノム内の位置に存在する。1つの実施形態において、前記マウスADAM6(またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片)をコードする核酸配列は、再構成B細胞系列のものではないすべてのまたは実質的にすべてのDNA保有細胞に存在する;1つの実施形態において、前記核酸配列は、前記マウスの生殖細胞系細胞には存在するが、再構成B細胞の染色体には存在しない。00701つの態様では、再構成免疫グロブリン遺伝子座を含むB細胞をはじめとするすべてのまたは実質的にすべてのDNA保有細胞内にマウスADAM6(またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片)をコードする核酸配列を含むマウスを提供し、該マウスADAM6(またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片)をコードする核酸配列は、マウスADAM6遺伝子が野生型マウスにおいて出現する位置とは異なる、ゲノム内の位置に存在する。1つの実施形態において、前記マウスADAM6(またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片)をコードする核酸配列は、前記再構成免疫グロブリン遺伝子座に隣接する核酸上にある。1つの実施形態において、前記再構成免疫グロブリン遺伝子座に隣接する核酸は、染色体である。1つの実施形態において、前記染色体は、野生型マウスにおいて見出される染色体であり、該染色体は、マウス免疫グロブリン遺伝子座の改変を含む。00711つの態様では、ADAM6配列またはそのオルソログもしくはホモログをそのゲノムに含むB細胞を含む、遺伝子改変マウスを提供する。1つの実施形態において、前記ADAM6配列またはそのオルソログもしくはホモログは、免疫グロブリン重鎖遺伝子座にある。1つの実施形態において、前記ADAM6配列またはそのオルソログもしくはホモログは、免疫グロブリン遺伝子座ではない遺伝子座にある。1つの実施形態において、前記ADAM6配列は、異種プロモーターによって駆動される導入遺伝子上にある。特定の実施形態において、前記異種プロモーターは、非免疫グロブリンプロモーターである。特定の実施形態において、B細胞は、ADAM6タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログを発現する。00721つの実施形態において、前記マウスのB細胞の90%以上は、該マウスにおいて機能的であるADAM6タンパク質またはそのオルソログもしくはそのホモログまたはその断片をコードする遺伝子を含む。特定の実施形態において、前記マウスは雄マウスである。00731つの実施形態において、前記B細胞ゲノムは、前記ADAM6配列またはそのオルソログもしくはホモログを含む、第一の対立遺伝子および第二の対立遺伝子を含む。1つの実施形態において、前記B細胞ゲノムは、前記ADAM6配列またはそのオルソログもしくはホモログを含む、第一の対立遺伝子を含むが第二の対立遺伝子を含まない。00741つの態様において、1つ以上の内因性ADAM6対立遺伝子での改変を含むマウスを提供する。00751つの実施形態において、前記改変は、前記マウスを、前記1つ以上の内因性ADAM6対立遺伝子の少なくとも1つから機能的ADAM6タンパク質を発現できなくさせる。特定の実施形態において、前記マウスは、前記内因性ADAM6対立遺伝子のそれぞれから機能的ADAM6タンパク質を発現できない。00761つの実施形態において、前記マウスは、各内因性ADAM6対立遺伝子から機能的ADAM6タンパク質を発現できず、および該マウスは、異所性ADAM6配列を含む。00771つの実施形態において、前記マウスは、各内因性ADAM6対立遺伝子から機能的ADAM6タンパク質を発現できず、および該マウスは、マウス免疫グロブリン重鎖定常領域配列の(マウス重鎖遺伝子座の転写の方向を基準にして)上流1、2、3、4、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110または120kb以内またはそれ以上上流にある異所性ADAM6配列を含む。特定の実施形態において、前記異所性ADAM6配列は、前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に(例えば、遺伝子間V−D領域内、2つのV遺伝子セグメント間、V遺伝子セグメントとD遺伝子セグメントとの間、D遺伝子セグメントとJ遺伝子セグメントとの間などに)ある。特定の実施形態において、前記異所性ADAM6配列は、最後のマウスV遺伝子セグメントと最初のマウスD遺伝子セグメントの間の90から100kb遺伝子間配列内にある。1つの特定の実施形態では、前記内因性90から100kb遺伝子間V−D配列が除去され、前記異所性ADAM6配列が、最後のV遺伝子セグメントと最初のD遺伝子セグメントとの間に配置されている。00781つの態様では、2つ以上の内因性ADAM6対立遺伝子の欠失を含む、不妊性雄マウスを提供する。1つの態様では、雄性不妊形質の保有者である雌マウスであって、非機能的ADAM6対立遺伝子または内因性ADAM6対立遺伝子ノックアウトをその生殖細胞系に含む雌マウスを提供する。00791つの態様では、内因性免疫グロブリン重鎖V、DおよびJ遺伝子セグメントが無いマウスであって、該マウスのB細胞の大部分がADAM6配列またはそのオルソログもしくはホモログを含むマウスを提供する。00801つの実施形態において、前記マウスには、2つ以上のV遺伝子セグメント、2つ以上のD遺伝子セグメント、2つ以上のJ遺伝子セグメントおよびその組み合わせから選択される内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子セグメントが無い。1つの実施形態において、前記マウスには、少なくとも1つ、かつ89以下のV遺伝子セグメント、少なくとも1つ、かつ13以下のD遺伝子セグメント、少なくとも1つ、かつ4以下のJ遺伝子セグメント、およびその組み合わせから選択される免疫グロブリン重鎖遺伝子セグメントが無い。1つの実施形態において、前記マウスには、約3メガ塩基の前記内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含む染色体12由来のゲノムDNA断片が無い。特定の実施形態において、前記マウスには、すべての機能的内因性重鎖V、DおよびJ遺伝子セグメントが無い。特定の実施形態において、前記マウスには、89のVH遺伝子セグメント、13のDH遺伝子セグメントおよび4つのJH遺伝子セグメントが無い。00811つの態様では、免疫グロブリン重鎖遺伝子座の改変を含むゲノムを生殖細胞系に有し、該免疫グロブリン重鎖遺伝子座への改変が、1つ以上のマウス免疫グロブリン可変領域配列の、1つ以上の非マウス免疫グロブリン可変領域配列での置換を含むものであるマウスであって、マウスADAM6タンパク質をコードする核酸配列を含むマウスを提供する。好ましい実施形態において、前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座のDHおよびJH配列ならびに少なくとも3、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも40、少なくとも60または少なくとも80のVH配列は、非マウス免疫グロブリン可変領域配列によって置換されている。さらなる好ましい実施形態において、前記免疫グロブリン重鎖遺伝子座のDH、JHおよびすべてのVH配列は、非マウス免疫グロブリン可変領域配列によって置換されている。前記非マウス免疫グロブリン可変領域配列は、再構成されていない場合がある。好ましい実施形態において、前記非マウス免疫グロブリン可変領域配列は、非マウス種の完全な非構成DHおよびJH領域ならびに少なくとも3、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも40、少なくとも60または少なくとも80の非再構成VH配列を含む。さらなる好ましい実施形態において、前記非マウス免疫グロブリン可変領域配列は、前記非マウス種の、VH、DHおよびJH領域すべてを含む、完全可変領域を含む。前記非マウス種は、ホモサピエンスである場合があり、前記非マウス免疫グロブリン可変領域配列は、ヒト配列である場合がある。00821つの態様では、少なくとも1つのヒト可変ドメイン/非ヒト定常ドメイン免疫グロブリンポリペプチドを含む抗体を発現するマウスであって、免疫グロブリン遺伝子座以外の遺伝子座からマウスADAM6タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログを発現するマウスを提供する。00831つの実施形態において、前記ADAM6タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログは、前記マウスのB細胞において発現され、該B細胞は、ヒト可変配列と非ヒト定常配列とを含む再構成免疫グロブリン配列を含む。00841つの実施形態において、前記非ヒト定常配列は、齧歯動物配列である。1つの実施形態において、前記齧歯動物は、マウス、ラットおよびハムスターから選択される。00851つの態様では、不妊性雄マウスを作製するための方法を提供し、この方法は、ドナーES細胞の内因性ADAM6対立遺伝子を非機能的にすること(または該対立遺伝子をノックアウトすること)、該ドナーES細胞を宿主胚に導入すること、代理母において該宿主胚を妊娠させること、および該ドナーES細胞に全部または一部由来する後代を該代理母に出産させることを含む。1つの実施形態において、前記方法は、後代を交配させて不妊性雄マウスを得ることをさらに含む。00861つの態様では、対象となる遺伝子改変を有するマウスであって、不妊性であるマウスを作製するための方法を提供し、この方法は、(a)対象となる遺伝子改変をゲノム内で行う工程;(b)前記ゲノムを改変して、内因性ADAM6対立遺伝子をノックアウトするか、または内因性ADAM6対立遺伝子を非機能的にする工程;および(c)前記ゲノムをマウスの作製に用いる工程を含む。様々な実施形態において、前記ゲノムは、ES細胞からのものであり、または核移植実験で使用される。00871つの態様では、本明細書に記載のターゲティングベクター、ヌクレオチド構築物または細胞を使用して作製されるマウスを提供する。00881つの態様では、本明細書に記載のマウスと、野生型マウスであるまたは遺伝子改変されている第二のマウスとの交配の後代を提供する。00891つの態様では、マウス免疫グロブリン重鎖配列の、一つ以上の異種免疫グロブリン重鎖配列での置換を含むマウス系統を維持するための方法を提供する。1つの実施形態において、前記1つ以上の異種免疫グロブリン重鎖配列は、ヒト免疫グロブリン重鎖配列である。00901つの実施形態において、前記マウス系統は、1つ以上のマウスVH、DHおよび/またはJH遺伝子セグメントの欠失を含む。1つの実施形態において、前記マウスは、1つ以上のヒトVH遺伝子セグメント、1つ以上のヒトDH遺伝子セグメントおよび/または1つ以上のヒトJH遺伝子セグメントをさらに含む。1つの実施形態において、前記マウスは、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも40、少なくとも60または少なくとも80のヒトVHセグメント、少なくとも27のヒトDH遺伝子セグメント、および少なくとも6のJH遺伝子セグメントを含む。特定の実施形態において、前記マウスは、定常領域遺伝子に作動可能に連結されている、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも40、少なくとも60または少なくとも80のヒトVHセグメント、前記少なくとも27のヒトDH遺伝子セグメントおよび前記少なくとも6のJH遺伝子セグメントを含む。マウス定常領域遺伝子である。00911つの実施形態において、前記方法は、前記マウス免疫グロブリン重鎖配列の置換に関してヘテロ接合性の雄マウスを産生する工程、および前記ヘテロ接合雄マウスを野生型雌マウスとまたはヒト重鎖配列に関してホモ接合性もしくはヘテロ接合性である雌マウスと交配させる工程を含む。1つの実施形態において、前記方法は、ヘテロ接合雄と、野生型である雌またはヒト重鎖配列に関してホモ接合性もしくはヘテロ接合性である雌とを繰り返し交配させることにより前記系統を維持する工程を含む。00921つの実施形態において、前記方法は、ヒト重鎖配列に関してホモ接合性またはヘテロ接合性の雄または雌マウスから細胞を得る工程と、これらの細胞をドナー細胞として、またはこれらの細胞からの核をドナー核として利用する工程と、宿主細胞を使用してならびに/または代理母において該細胞および/もしくは核を妊娠させて遺伝子改変動物を作製するために該細胞または核を使用する工程とを含む。00931つの実施形態では、重鎖遺伝子座における置換に関してヘテロ接合性である雄マウスのみを雌マウスに交配させる。特定の実施形態において、前記雌マウスは、置換される重鎖遺伝子座に関してホモ接合性、ヘテロ接合性または野生型である。00941つの実施形態において、前記マウスは、内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座におけるλおよび/またはκ軽鎖可変配列の、異種免疫グロブリン軽鎖配列での置換をさらに含む。1つの実施形態において、前記異種免疫グロブリン軽鎖配列は、ヒト免疫グロブリンλおよび/またはκ軽鎖可変配列である。00951つの実施形態において、前記マウスは、内因性免疫グロブリン遺伝子座以外の遺伝子座に導入遺伝子をさらに含み、該導入遺伝子は、免疫グロブリン軽鎖定常領域配列に(非再構成配列については)作動可能に連結されているまたは(再構成配列については)融合されている、再構成または非再構成異種λまたはκ軽鎖配列(例えば、非再構成VLおよび非再構成JL、または再構成VJ)をコードする配列を含む。1つの実施形態において、前記異種λまたはκ軽鎖配列はヒトのものである。齧歯動物、ヒトおよび非ヒト霊長類から選択される。マウス、ラットおよびハムスターから選択される。1つの実施形態において、前記導入遺伝子は、前記軽鎖配列の発現を駆動する非免疫グロブリンプロモーターを含む。特定の実施形態において、前記プロモーターは、転写活性プロモーターである。特定の実施形態において、前記プロモーターは、ROSA26プロモーターである。00961つの態様では、上流ホモロジーアームおよび下流ホモロジーアームを含む核酸構築物を提供し、該上流ホモロジーアームは、ヒト免疫グロブリン重鎖可変領域配列と同一または実質的に同一である配列を含み、該下流ホモロジーアームは、ヒトまたはマウス免疫グロブリン可変領域配列と同一または実質的に同一である配列を含み、マウスADAM6タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む配列が、該上流ホモロジーアームと該下流ホモロジーアームの間に配置されている。特定に実施形態において、前記マウスADAM6遺伝子をコードする配列は、野生型マウスの場合に該マウスADAM6が連結されているマウスプロモーターに作動可能と連結されている。00971つの態様では、(a)ヒト可変領域遺伝子セグメントヌクレオチド配列と同一または実質的に同一であるヌクレオチド配列と(b)マウスにおいて機能的であるマウスADAM6またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片をコードするヌクレオチド配列とを含むターゲティングベクターを提供する。00981つの実施形態において、前記ターゲティングベクターは、前記マウスADAM6をコードする配列に作動可能に連結されているプロモーターをさらに含む。特定の実施形態において、前記プロモーターは、マウスADAM6プロモーターである。00991つの態様では、マウス免疫グロブリン重鎖可変遺伝子座を改変するためのヌクレオチド構築物であって、少なくとも1つの部位特異的リコンビナーゼ認識部位と、マウスにおいて機能的であるADAM6タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片をコードする配列とを含む構築物を提供する。pluripotent)細胞をはじめとする(しかしこれらに限定されない)マウス細胞およびマウス胚を提供する。XXである細胞およびXYである細胞を提供する。本明細書に記載の改変、例えば、前核注入により細胞に導入される改変、を含有する核を含む細胞も提供する。ウイルス導入ADAM6遺伝子を含む細胞、胚およびマウス、例えば、該マウスにおいて機能的であるADAM6遺伝子を含む形質導入構築物を含む細胞、胚およびマウスも提供する。01011つの態様では、機能的内因性マウスADAM6遺伝子座を欠いている遺伝子改変マウス細胞であって、マウスADAM6タンパク質またはその機能的断片をコードする異所性ヌクレオチド配列を含む、遺伝子改変マウス細胞を提供する。改変は、マウスVH遺伝子セグメントの欠失、マウスDH遺伝子セグメントの欠失、マウスJH遺伝子セグメントの欠失およびその組み合わせから選択される欠失を含む。特定の実施形態において、前記マウスは、1つ以上のマウス免疫グロブリンVH、DHおよび/またはJH配列の、ヒト免疫グロブリン配列での置換を含む。特定の実施形態において、前記ヒト免疫グロブリン配列は、ヒトVH、ヒトVL、ヒトDH、ヒトJH、ヒトJLおよびその組み合わせから選択される。人工多能性細胞である。特定の実施形態において、前記細胞は、マウスES細胞である。01031つの態様では、再構成免疫グロブリン重鎖遺伝子を含むマウスB細胞であって、雄マウスにおいて機能的であるADAM6タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片をコードする核酸配列を該B細胞の染色体上に含むB細胞を提供する。1つの実施形態において、前記マウスB細胞は、前記核酸配列の2つの対立遺伝子を含む。01041つの実施形態において、前記核酸配列は、前記再構成マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座に隣接する核酸分子(例えば、B細胞染色体)上にある。01051つの実施形態において、前記核酸配列は、前記再構成マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含む核酸分子とは異なる核酸分子(例えば、B細胞染色体)上にある。01061つの実施形態において、前記マウスB細胞は、マウスまたはヒト免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結されている再構成非マウス免疫グロブリン可変遺伝子配列を含み、この場合のB細胞は、雄マウスにおいて機能的であるADAM6タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片をコードする核酸配列を含む。01071つの態様では、改変免疫グロブリン重鎖遺伝子座と、雄マウスにおいて機能的であるマウスADAM6またはそのオルソログもしくはホモログもしくは断片をコードする核酸配列とを含む染色体を含む、マウス体細胞を提供する。1つの実施形態において、前記核酸配列は、前記改変免疫グロブリン重鎖遺伝子座と同じ染色体上にある。1つの実施形態において、前記核酸は、前記改変免疫グロブリン重鎖遺伝子座とは異なる染色体上にある。1つの実施形態において、前記体細胞は、前記核酸配列の単一のコピーを含む。1つの実施形態において、前記体細胞は、前記核酸配列の少なくとも2つのコピーを含む。特定の実施形態において、前記体細胞は、B細胞である。特定の実施形態において、前記細胞は、生殖細胞である。特定の実施形態において、前記細胞は、幹細胞である。01081つの態様では、マウス生殖細胞であって、マウスADAM6(またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片)をコードする核酸配列を該生殖細胞の染色体上に含み、該マウスADAM6(またはそのホモログもしくはオルソログもしくは機能的断片)をコードする核酸配列が、野生型マウス生殖細胞の染色体内の位置とは異なる染色体内の位置にあるマウス生殖細胞を提供する。1つの実施形態において、前記核酸配列は、マウス免疫グロブリン遺伝子座にある。1つの実施形態において、前記核酸配列は、前記生殖細胞の、マウス免疫グロブリン遺伝子座と同じ染色体上にある。1つの実施形態において、前記核酸配列は、前記生殖細胞の、マウス免疫グロブリン遺伝子座とは異なる染色体上にある。1つの実施形態において、前記マウス免疫グロブリン遺伝子座は、少なくとも1つのマウス免疫グロブリン配列の、少なくとも1つの非マウス免疫グロブリン配列での置換を含む。特定の実施形態において、前記少なくとも1つの非マウス免疫グロブリン配列は、ヒト免疫グロブリン配列である。全能性細胞を提供する。特定の実施形態において、前記細胞は、マウス胚性幹(ES)細胞である。01101つの態様では、本明細書に記載のマウスに由来する組織を提供する。1つの実施形態において、前記組織は、本明細書に記載のマウスの脾臓、リンパ節または骨髄に由来する。01111つの態様では、本明細書に記載のマウスに由来する核を提供する。1つの実施形態において、前記核は、B細胞ではない2倍体細胞からのものである。01121つの態様では、本明細書に記載のマウスにおいて作製される免疫グロブリン可変領域をコードするヌクレオチド配列を提供する。01131つの態様では、本明細書に記載のマウスにおいて作製される抗体の免疫グロブリン重鎖可変領域アミノ酸配列または免疫グロブリン軽鎖可変領域アミノ酸配列を提供する。01141つの態様では、本明細書に記載のマウスにおいて作製される抗体の可変領域をコードする免疫グロブリン重鎖可変領域ヌクレオチド配列または免疫グロブリン軽鎖可変領域ヌクレオチド配列を提供する。01151つの態様では、本明細書に記載のマウスにおいて作製される抗体またはその抗原結合断片(例えば、Fab、F(ab)2、scFv)を提供する。1つの態様では、遺伝子改変マウスを作製するための方法を提供し、この方法は、該マウスの内因性ADAM6遺伝子座の(免疫グロブリン重鎖遺伝子セグメントの転写を基準にして)上流の1つ以上の免疫グロブリン重鎖遺伝子セグメントを、1つ以上のヒト免疫グロブリン重鎖遺伝子セグメントで置換する工程、および該マウスの該ADAM6遺伝子座の(免疫グロブリン重鎖遺伝子セグメントの転写を基準にして)下流の1つ以上の免疫グロブリン遺伝子セグメントを、1つ以上のヒト免疫グロブリン重鎖または軽鎖の遺伝子セグメントで置換する工程を含む。1つの実施形態において、前記マウスの内因性ADAM6遺伝子座の上流の1つ以上の内因性免疫グロブリン遺伝子セグメントを置換する、前記1つ以上のヒト免疫グロブリン遺伝子セグメントは、V遺伝子セグメントを含む。1つの実施形態において、前記マウスの内因性ADAM6遺伝子座の上流の1つ以上の内因性免疫グロブリン遺伝子セグメントを置換するヒト免疫グロブリン遺伝子セグメントは、VおよびD遺伝子セグメントを含む。1つの実施形態において、前記マウスの内因性ADAM6遺伝子座の下流の1つ以上の内因性免疫グロブリン遺伝子セグメントを置換する、前記1つ以上のヒト免疫グロブリン遺伝子セグメントは、J遺伝子セグメントを含む。1つの実施形態において、前記マウスの内因性ADAM6遺伝子座の下流の1つ以上の内因性免疫グロブリン遺伝子セグメントを置換する、前記1つ以上のヒト免疫グロブリン遺伝子セグメントは、DおよびJ遺伝子セグメントを含む。1つの実施形態において、前記マウスの内因性ADAM6遺伝子座の下流の1つ以上の内因性免疫グロブリン遺伝子セグメントを置換する、前記1つ以上のヒト免疫グロブリン遺伝子セグメントは、V、DおよびJ遺伝子セグメントを含む。由来するゲノムを含むマウスを形成する。1つの実施形態において、前記宿主は胚である。特定の実施形態において、前記宿主は、マウス前桑実胚(pre−morula)(例えば8または4細胞期)、4倍体胚、胚性細胞の集合体、または胚盤胞から選択される。01171つの態様では、遺伝子改変マウスを作製する方法を提供し、この方法は、マウス免疫グロブリン遺伝子セグメントとマウスADAM6(または雄マウスにおいて機能的なそのオルソログもしくはホモログもしくは断片)ヌクレオチド配列とを含むマウスヌクレオチド配列を、ヒト免疫グロブリン遺伝子セグメントを含む配列で置換して、第一のキメラ遺伝子座を形成する工程、その後、マウスADAM6コード配列(またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片をコードする配列)を、前記ヒト免疫グロブリン遺伝子セグメントを含む配列に挿入して、第二のキメラ遺伝子座を形成する工程を含む。01181つの実施形態において、前記第二のキメラ遺伝子座は、ヒト免疫グロブリン重鎖可変(VH)遺伝子セグメントを含む。1つの実施形態において、前記第二のキメラ遺伝子座は、ヒト免疫グロブリン軽鎖可変(VL)遺伝子セグメントを含む。特定の実施形態において、前記第二のキメラ遺伝子座は、ヒトDH遺伝子セグメントおよびヒトJH遺伝子セグメントに作動可能に連結されているヒトVH遺伝子セグメントまたはヒトVL遺伝子セグメントを含む。さらなる特定の実施形態において、前記第二のキメラ遺伝子座は、マウスCH2+CH3配列と融合するヒトCH1配列、またはヒトCH1およびヒトヒンジ配列を含む第三のキメラ遺伝子座に作動可能に連結されている。01191つの態様では、妊性雄マウスを作製するための、マウスADAM6遺伝子座または配列を含む異所性ヌクレオチド配列を含むマウスの使用を提供し、この使用は、前記マウスADAM6遺伝子座または配列を含む前記異所性ヌクレオチド配列を含むマウスを、機能的内因性マウスADAM6遺伝子座または配列を欠いているマウスと交配させること、および該異所性ADAM6遺伝子座もしくは配列を有する後代を産生できる雌である後代を得ること、または該異所性ADAM6遺伝子座もしくは配列を含む雄であって、野生型雄マウスによって示される妊性とほぼ同じである妊性を示す雄である後代を得ることを含む。01201つの態様では、免疫グロブリン可変領域ヌクレオチド配列を作製するための、本明細書に記載のマウスの使用を提供する。01211つの態様では、完全ヒトFabまたは完全ヒトF(ab)2を作製するための、本明細書に記載のマウスの使用を提供する。01221つの態様では、不死化細胞系を作製するための、本明細書に記載のマウスの使用を提供する。01231つの態様では、ハイブリドーマまたはクアドローマを作製するための、本明細書に記載のマウスの使用を提供する。01241つの態様では、ヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を含有するファージライブラリーを作製するための、本明細書に記載のマウスの使用を提供する。01251つの態様では、ヒト抗体を作製するための可変領域配列を生成するための、本明細書に記載のマウスの使用を提供し、この使用は、(a)本明細書に記載のマウスを対象となる抗原で免疫すること、(b)(a)の免疫したマウスからリンパ球を単離すること、(c)前記リンパ球を1つ以上の標識抗体に曝露すること、(d)前記対象となる抗原に結合できるリンパ球を同定すること、および(e)前記リンパ球からの1つ以上の可変領域核酸配列を増幅し、それによって可変領域配列を生成することを含む。01261つの実施形態では、前記リンパ球を前記マウスの脾臓に由来する。1つの実施形態では、前記リンパ球を前記マウスのリンパ節に由来する。1つの実施形態では、前記リンパ球を前記マウスの骨髄に由来する。IgM、IgGおよび/またはその組み合わせから選択される。01281つの実施形態において、前記リンパ球は、B細胞である。