Sbno2」が骨を吸収する「破骨細胞」の正常な細胞融合に必須であることを個体レベルで明らかにすることに成功したと発表した。(中略)「細胞融合」とは2個以上の同種あるいは異種の細胞同士が細胞膜を融合させることで単一細胞となる現象を意味する。人工的な細胞融合技術なくして抗体医療や免疫学の発展が望めなかったことを考えると、細胞融合が現代医学に与えたインパクトは計り知れないという。歴史的背景から、細胞融合は一般には病原体や薬剤によって誘導されるイメージが強いが、この現象が発生過程や細胞分化といった生理的局面においても重要な役割を果たしていることは意外に知られていない。精子と卵子は受精過程で融合し、骨格筋細胞は最終分化段階において融合プロセスを経て多核の巨細胞となる。働きかけて、それらの融合が促進された結果として形作られるのだ。中でも、DC-STAMPは破骨細胞融合のマスターレギュレーターであることが知られており、DC-STAMP欠損マウスからは単核の破骨細胞しか形成されない。転写抑制因子「Tal1」がDC-STAMPプロモータに結合してMITFによるDC-STAMPの転写活性化をブロックしていることが明らかにされた。したことから、破骨細胞融合は複数の転写因子によって厳密に調節されていると考えられているという。(中略)こうしたことから、Sbno2は炎症性サイトカイン産生を負に制御する因子と考えられたが、個体レベルでのその自然免疫応答に果たす役割や生理的機能については明らかではなかった。そこで研究チームは今回、その疑問に答えるため、ノックアウトマウス技術を用いたSbno2の機能解析を試みたのである。Sbno2は骨髄での発現が高く、血球系細胞の中ではマクロファージや破骨細胞で特に強く発現していることが確認された。そこで、これらの細胞におけるSbno2の機能を明らかにする目的でノックアウトマウスが作成されたところ、10週齢において野生型と比べ若干の体重減少が認められ、成長障害が疑われたのである。その一方で、明らかなマクロファージ・好中球・リンパ球などの分化異常は認められておらず、マクロファージの炎症性サイトカイン産生能やNF-kBの活性化も正常であった。したことから、Sbno2は以前報告されていたようなNF-kBの抑制作用は有していないことが明らかとなったのである。「大理石骨病」を発症していることが判明した。組織解析では破骨細胞の数は正常であったが、1細胞当たりの核の数が減少しており、融合障害が疑われたのである(画像1)。骨形成速度の低下も認められたことから、骨の形成を行う「骨芽細胞」の分化障害の存在も示唆された。vitroでSbno2ノックアウトマウス由来の骨芽細胞を培養すると軽度の分化障害が観察された。Jagged1の発現を正に制御することで適切な骨芽細胞分化を実現させていることも明らかとなった。vivoで観察されたように破骨細胞あたりの核数が著明に低下していた(画像1・2)。個々の破骨細胞の骨吸収活性と分化マーカーの発現状態は正常であったことから、この異常は融合障害に起因していると考えられた。ID:???>>1のつづきさらに、IL-4誘導性のマクロファージ融合現象や、異物を皮下に留置した際に観察されるマクロファージ融合現象も部分的に障害されていたことから、Sbno2は破骨細胞だけでなく、広くマクロファージの融合を制御している分子であることが明らかとなったのである。続いて、Sbno2がどのようなメカニズムで細胞融合を制御しているのかを明らかにする目的で、細胞融合を正に制御することが報告されている遺伝子群の発現状態が検討されたところ、破骨細胞融合のマスターレギュレーターであるDC-STAMPの発現が著明に減弱していることが判明。そこで、研究チームがレトロウイルスを用いてノックアウト由来の破骨細胞にDC-STAMPを発現させたところ、融合障害が完全に救済されることがわかったのである。次に、DC-STAMPの発現を制御する転写因子群(「Tal1」、「PU.1」、MITF、c-Fos、NFATc1、NF-kB)のDC-STAMPプロモータ領域(遺伝子の転写を始める領域)への結合状態が、「クロマチン免疫沈降法」にて検討された。すると、DC-STAMP発現を正に制御するMITFの結合が減弱している一方で、DC-STAMPの発現を抑制するTal1の結合がノックアウトの細胞で増強することがわかったのである。そこで、ノックアウト由来の破骨細胞でTal1のノックダウンが行われたところ、破骨細胞の融合障害は部分的に救済されることがわかった。明らかとなったのである。ID:t2qi5/os>>6治療のターゲットじゃなくクラスト分化の必須リガンドな。実際、必須すぎるんでないかな。ID:t2qi5/os>>6実際、完全にペテロティックなマウスを作成するとみんな胎児の段階で死ぬんだわ。骨髄がほとんどないから。大理石骨病チックなマウスをつくるのよ。アンテナ異世界アンテナアンテナαまとめサイト図鑑パッとま!2chまとめのまとめアンテナ速報アニポワニアンテナエクストラオカルト・アンテナみんなのアンテナウキウキアンテナ金は命より重いアンテナバンク2chまとめのまとめアンテナ5chまとめのまとめみんなのアンテナ名無しアンテナまとめニュースヤフーアンテナまとめツール2chまとめくすアクセスランキングパーツを表示するにはJavaScriptを有効にして下さい。