よる補体ファミリー分子の分泌調節機構の解明ライソソームは、カテプシンB等のタンパク質分解酵素をもつ細胞内小器官であり、不要となった細胞内タンパク質の分解を担う。これまで神経活動に応じてどのようにシナプス再編が起きるのはよく分かっていなかったが、タンパク質分解酵素とシナプス形成分子の分泌によって、細胞外環境の破壊とシナプス形成が、協調して働く新しいメカニズムが示唆された。この研究成果は次の3つの点で画期的であると考えるために、上記の自己評価とした。i)これまでにニューレキシンなどの多くのシナプス形成分子が報告されているが、神経活動に応じて分泌されることが明らかになったのはCbln1が初めての例であること。タンパク質を分解する酵素をもつ細胞内小器官であるライソソームが神経活動に応じて軸索と融合し内容物を分泌することを初めて明らかにしたこと。iii)タンパク質分解酵素とシナプス形成分子を同時に分泌することによって、細胞外環境の破壊とシナプス形成が、協調して働くという新しい概念を提出したこと。Activity今年度は、前年度に引き続き以下の2つの目標の達成を目指すとともに目標3を進める。海馬CA1および歯状回におけるCblnファミリー(Cbln1/Cbln4)およびGluDファミリー(GluD1/GluD2)分子の機能解明をさらに進めて論文化する。これまでに明らかにした、成熟後の小脳においてC1ql1ーBai3シグナリング経路を駆動すると、プルキンエ細胞が再び複数の登上線維によって支配される現象については、その分子機構の解明を進め論文化の準備を進める。補体C1qは正常発達時や病的過程による過剰活性化によって、シナプス刈り込みを引き起こすことがこれまでに報告されていたもののそのシグナル伝達機構は不明であった。今年度は脳内においてこれまでに同定したC1q受容体候補の解析をさらに進め論文化を図る。前年度までに人工シナプス形成分子を開発し、小脳および海馬に投与することにより神経回路を変化させるだけでなく、個体レベルでの小脳失調やアルツハイマー病モデルマウスの表現型を大きく改善させることに成功した。本分子は脊髄損傷後の治癒過程も促進することがわかってきた。今年度にはこれらの成果をまとめて論文化を進める。