ホームページ高度な情報処理システムである脳は、ひとつひとつの神経細胞を機能単位とし、複雑であるが秩序だった神経回路網の上に成り立っています。脳神経系の機能発現は、多種多様な神経細胞の正確な位置への配置と神経細胞間のネットワーク形成によって実現されます。当研究室では、その複雑な時空間的制御の中で、神経突起(軸索)のターゲットへ向かう成長に焦点をあてて研究を行っています。軸索の成長は、「成長円錐という運動性に富む構造体がシグナル伝達系を用いて細胞骨格の再編と膜の付加を行なう」出来事であると見ることができます。そこに登場する主要なシグナル分子の活性を生きた細胞で可視化できるFRETイメージング技術を駆使することで、そのシグナル伝達制御の時空間的な実体を詳細に見てとるとともに、統計解析や数理モデル構築と組み合わせることで軸索成長制御の基本原理を解き明かすことを目指しています。ガイダンスを制御するシグナル伝達機構の解析FRETイメージング技術を使ってこの問題に取り組むことを計画した時に、「神経突起伸展シグナルの最小基本要素は何か?」「それはどうやって実現されているのか?」という素朴な疑問から出発しようと考えました。そこで実際にとったのは、異なる刺激(NGFとdbcAMP)による神経突起伸展の系でシグナル伝達経路を比べてみるという単純な方法です。その方針で10年余り研究を続けています。その解析から得た現在の作業仮説は「最小基本要素(のひとつ)は神経突起先端部でのRac1とCdc42の局所的な活性化である」というものです。その局所活性化がどのように実現されているかは系により大きく異なります。NGF刺激の場合、先端部でポジティブフィードバックループ(PI3キナーゼ、Vav2/3、Rac1とCdc42からなる)とPIP3を代謝するSHIP2を含むネガティブフィードバックループがNGF依存的に回り続けることが局所活性化の実体です。これに対しdbcAMPによるRac1の局所的な活性化は、PKAの突起先端部での活性化→STEFリン酸化→Rac1活性化という経路で起こります。おいては比較的少数の基本要素が必要であり、それを様々なやり方で実現することで多様性を実現しているという基本原理の存在を示唆しています。神経突起伸展の実体は、細胞骨格の再編成と小胞輸送による膜の付加です。前者を制御するRhoファミリーG蛋白質の制御機構の理解は近年急速に進んでいます。一方で、後者の中心的制御因子であるRabファミリーG蛋白質が、外部刺激に応答するシグナル経路と膜輸送機能をどう結びつけているかについては未知の部分がまだ沢山あります。そこでFRETイメージングによる局所活性の可視化には膜輸送研究の新局面を切り開く力があると考え、2つのキーテクノロジーを開発しました。従来のFRETセンサーの構造を根本から見直して、「Rab分子センサーの基本デザイン」を確立しました。