父親は俳優のウォルター・ヒューストン。ミズーリ州にて俳優一家に生まれ、3歳の時から舞台に立つ。ティーンエイジャーの頃はボクシングに熱中し、その後各地を放浪して様々な職業に就いた。後にハリウッドに落ち着いて脚本を書くようになり、『モルグ街の殺人』や『黒蘭の女』などの脚本を手がけて実績を積んだ後、1941年にハンフリー・ボガート主演の『マルタの鷹』で監督としてデビューした。ボガートとは生涯親交が深く、多くの主演作品を撮っている。男性的で骨太なタッチの作品が多く、また、目的を持って行動する主人公たちが徒労の果てに挫折していくというストーリーをしばしば取り上げることも特徴である。その典型である1948年の作品『黄金』はアカデミー監督賞と脚色賞を受賞した。赤狩りの時代にはアメリカを嫌ってメキシコに移住した。このためアメリカ国外で企画・製作した作品も多い。