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死となるのを防ぎ、成長した神経幹細胞があると、Aβは分裂を刺激する。1975年に、Weingartenらは、微小管会合に必須となるタウというタンパク質因子を識別した。議論や疑問がタウ種の毒性を取り巻いてはいるが、タウの存在は、Aβ誘発神経毒性に必須であると示されてきている。Aβのように、濃縮体も、その存在が神経細胞における栄養輸送を、そしておそらくは細胞内信号伝達を損なうことで、アルツハイマー病発現に関連している。実際に、Aβ蓄積が、タウ濃縮体形成と神経変性疾患発現につながる炎症や酸化ストレスのような上流での事象をひき起こすことによって、Aβとタウの相互関係は報告されてきている。タウ除去とプロセシングは、通常カスパーゼとプロテアソームの両方によって仲介されるが、過剰リン酸化形態においては、タウがプロテアソーム仲介除去に対して耐性を持つようになる。おいて、過酸化水素のミリモル濃度での付加が、タンパク質脱リン酸化酵素2Aの活性化およびタンパク質脱リン酸化酵素1の活性増大を通じて、タウの脱リン酸化に至ることを示してきている。アルツハイマー病研究に対するタウ発現イースト菌モデルは、徹底的に調べられてきている。出芽酵母は、ヒトのタウに対する既知の相同分子種は有していないが、ヒトのタウは、出芽酵母において発現可能である。イースト菌における様々なアイソフォームや変異型の発現は、アルツハイマー病での神経細胞のそれと同様の特徴や相関に至っている。Vosらは、ヒトのタウを発現するイースト菌でのタウ凝集は、主たるタウ関連成長表現型を見せないと報告している。先行研究のほとんどは指数関数的に増殖する細胞上で実施されているので、定常期イースト菌細胞においてタウ関連成長表現型は報告されていない。タウ-GFP融合分析において、Timmersらは、動物や植物に対する共通結合箇所が示されているのに、イースト菌はタウに対する微小管結合箇所を欠いていることを発見した。タウのフォスファターゼやキナーゼの多くの重要なイースト菌の相同分子種が識別されてきており、現在調査中である。イースト菌におけるヒトのタウ発現は、多くのリン酸化および凝集されたタウ残留物を産生するに至るキナーゼの存在を示してきている。イースト菌によるタウのリン酸化は、哺乳類のキナーゼであるGsk‐3βとCdk5のそれぞれ相同分子種である、Mds1とPho85キナーゼの存在による。Pho85/Cdk5は、哺乳類およびイースト菌の両モデルにおいて、Mds1/Gsk‐3β活性化に抑制効果を有しているようである。Vanhelmontらは、イースト菌における活性酸素種の導入が、鉄イオンFe2+の付加を通じ、リン酸化のない状態でタウのオリゴマーと凝集形成を増大させる原因となることも示した。●アルツハイマー病化学予防に対する高処理スクリーンニングアルツハイマー病の治療研究に対する障害は、多くの原因によってきている。大きな妨げは、化学予防に対して、疫学的研究よりも少ない手がかりを提供してきた動物モデルに大きく依存していることにおそらくある。別の困難は、疾病経路における早期マーカーの認識である。有するものを含んでいる。多くの化合物や化学物質が細胞培養やアルツハイマー病の動物モデルにおいて、将来有望な結果を提供してきている。微生物モデルは、短期間に多数の化合物をふるい分ける能力を提供することから、アルツハイマー病薬剤ふるい分けに有用である。微生物モデルは、殺作用や毒性同様に、Aβのオリゴマー形成に影響を及ぼす化合物を調べることができる。Wurthらは、GFPに融合されたAβを産生する大腸菌を開発し、アルツハイマー病の化学予防に対する候補識別に使用してきている。維持や費用の面から、イースト菌モデルと同様の有用特性をいくらか有してはいるが、大腸菌は、イースト菌ふるい分けにおいては識別されるかもしれない、ヒトの相同分子種タンパク質の多くを欠いている。イースト菌はヒトよりもはるかに単純であるが、この単純さが、徹底的に研究されるために細胞機序や経路をより理解することを可能にしている。Treuschらは、この単純さを利用して、イースト菌モデルにおける毒性調節物質ふるい分けのためにゲノム全体での過剰発現を実施し、結果として、ホスファチジルイノシトール結合クラスリン集合タンパク質(PICALM)のイースト菌相同分子種やアルツハイマー病における役割を担うエンドサイトーシス因子を含め、いくつかの毒性抑制因子を識別した。彼らは、Aβ毒性変更因子を見つける目的で5,000の遺伝子をふるい分け、ヒトの相同分子種12を識別し、さらにゲノム全体関連の研究におけるイースト菌モデルの有効性を意味するに至ったのである。同様に、Lópezらは、化合物ライブラリーを二つふるい分けた後に、出芽酵母とポドスポラ・アンセリナにおけるAβ凝集を抑制する能力のある四つの化合物を識別した。数千のヒトの遺伝子やたんぱく質が、イースト菌においてよく似たものを有しており、防御機構を含む恒常的機能は非常に類似している。それ故に、イースト菌の細胞過程と相互に作用する化合物は、ヒトの細胞過程上でも同様に作用しそうなのである。これらの細胞過程のいくつかは、活性酸素種に対する反応、タンパク質の誤った折りたたみ、アポトーシスを含んでいる。2者間に実質的差異がある場合には、AβPPとγセクレターゼ両方を産生することができるように再設計されたイースト菌が用いられ得る。実際に、イースト菌は、βセクレターゼ阻害剤のふるい分けにも使用され得るのである。おける細胞周期事象を誘発する、最も重要な因子の一つとして知られてきている。先行研究によると、年齢依存疾病は、出芽酵母と分裂酵母の両方において、成長状況を変化させ、経時寿命ないし最後の分裂段階を分析することにより、研究され得る。類似の加齢細胞をより象徴するものとしたことで成し遂げられた。そのような研究が、経時的加齢や調節経路に対する非常に貴重なデータを生み出してきているが、老化と静止の差異を区別することが重要である。指しているのに対して、静止は、環境によって誘発された外傷やストレスによって、周期において一時的に停止された細胞に起こる可逆的事象である。イースト菌モデルの別の限界は、取り巻く環境の単純さと、神経細胞内でAβによって引き起こされる炎症・分化・遊走が存在しないことである。研究のために作られ得る。タウないしはAβを産生する出芽酵母種は、発現に対する影響を決定するための遺伝子配列によって分析され得る。プロテオーム解析は、毒性影響と細胞死を調節する宿主タンパク質識別にも役立つかもしれない。神経細胞は、取り巻く環境の影響を通じてと同様に、アルツハイマー病の進行とともに変化する樹状突起・軸索・シナプスの独特な形態を伴う、非常に特殊で複雑な分化型細胞でもある。一方でイースト菌細胞は、同じ方法では分化されず、極めて適応性があり変化状態を生き残ることができる。分子分析をより平易にすることができるイースト菌遺伝子の相補的DNA(cDNA)ライブラリーをすぐに利用できることから、より複雑ではないことが、一つの利点としてみなされることができることは特筆すべきである。タンパク質も有さないにもかかわらず、分子相互作用が、機能や輸送の経路によく似ているのである。●結論アルツハイマー病の研究に対して、イースト菌技術での力強い取り組みが現在適用されてきている。タウとAβに焦点を合わせ、結果は数時間で得ることができ、脳内において、これらの分子がどのように病気進行の原因となっているのかについて、新たな識見を提供している。ゲノムの、プロテオミクス、メタボロミクスのツールの計り知れない力は、タウやAβがどのようにその影響を及ぼしているのかを完璧に理解するため、イースト菌研究においてたやすく利用され得るのである。このことと結び付けられるのが、これらの化合物のオリゴマー化や有毒影響を抑制する分子をたやすく識別できる、イースト菌における高処理スクリーニング法の能力である。