卒業後、中学時代からの友人であった浜田雅功と共に吉本総合芸能学院(NSC)に入学(同校の1期生)。入学当初から浜田とコンビを結成。ダウンタウンとしてテレビ番組にレギュラー出演。『ダウンタウンのガキの使いやあらへんで!!』(日本テレビ系列)『ダウンタウンのごっつええ感じ』(フジテレビ系列)等では出演のほか番組の企画・構成も担当した。1994年から1995年にかけて、松本が週刊朝日に連載していたエッセイが単行本化される。題名は『遺書』『松本』で、それぞれ250万部、200万部の売り上げ。1994年度の高額納税者番付でタレント部門の1位になる。VISUALBUM』など、個人での活動も行うようになる。1997年10月、『ダウンタウンのごっつええ感じ』スペシャルが、松本への事前連絡無しにプロ野球の優勝決定試合に差し替えられたこと等を理由に、同番組の打ち切りを決定する(本人はそれ以外の理由があったと話している)。その後のフジテレビとの関係が心配されたが、この打ち切りは日曜20時枠とコント番組に対しての撤退に限定したもので、その他のレギュラーの降板は無かった。1998年、ビートたけし編集の雑誌「コマネチ」でたけしとの初対談が実現。1998年、7月19日放送の「ガキの使い」内のトークコーナーにおいて「髪を2ミリにするわ」と発言し、その後(次週)7月26日放送から実際に坊主にし、現在に至る[1]。坊主にした理由について「不必要な物を排除したかった」とのこと。2001年10月12日、復活スペシャルとして『ダウンタウンのものごっつええ感じスペシャル』が放送される。期待していたものより高くなかったのと、フジテレビの編成や制作のまずさを指摘、「本当に面白い事はテレビではもう出来ない」と発言。ダウンタウンとしてはテレビ向けコントを制作しないことを宣言する。四役を務めた映画『大日本人』を発表し監督デビュー。日本での公開に先立ってカンヌ国際映画祭の「監督週間」に招待されたが、新人監督賞にあたるカメラ・ドールの受賞には至らなかった。6月1日放送の『さんまのまんま』で明石家さんまと10年ぶりに共演。その他『笑っていいとも』等にも出演したが、宣伝を名目に色んな番組に出てみたかったとの事。2008年、東京スポーツ新聞社主催・「第8回ビートたけしのエンターテインメント賞」で話題賞を受賞。たけしとは公の場で初の共演となった。2009年、所属事務所を通じて一般人女性と結婚したことを発表した『ダウンタウンのガキの使いやあらへんで!!』でのフリートークにおける即興的な笑いのスタイルに特徴を持ち、また『ダウンタウンのごっつええ感じ』で見られる作りこんだコントにも定評がある。コントの役になりきる自らのスタイルを「憑依芸人」と名付けている。自身のレギュラー番組や舞台などには出演者としてだけでなく、自らの番組の企画・構成も行い制作にも積極的に関わる。発表するなど、クリエイターとしての多彩な活躍を見せる。1999年6月より2008年6月号まで雑誌日経エンタテインメント!にて松本人志のシネマ坊主という映画評論の連載を開始。10点満点で新旧様々な映画を採点していった。連載終了時に「この連載をまる9年続けて、僕が認めるような面白い作品は、めったにないという結論もでましたからね。」というほど採点は厳しいものであった。10点満点をつける作品も何度か出ている。ライフ・イズ・ビューティフル、ダンサー・イン・ザ・ダーク、鬼が来た!、ディープ・ブルー、モンスターズ・インク、ペーパームーンなどがそうである。今後も映画をちゃんと撮っていきたいと思っています。純粋に評価される側に立ちたいという気持ちになりました。それで映画批評の連載も一区切りつけようと思ったわけです。