古典的な先天性角化不全症の他に最重症型であるHoyeraal-Hreidarsson症候群、Revesz症候群の他、不全型である再生不良性貧血や家族性肺線維症などが存在する。狭義な意味での先天性角化不全症は、骨髄不全及び1つ以上の大症状と2つ以上の小症状を満たす場合に診断する。血球減少と骨髄低形成を認める。2.大症状(皮膚、粘膜所見)1)網状色素沈着2)爪の萎縮3)口腔粘膜白斑症3.小症状(その他の身体所見)1)頭髪の消失、白髪2)歯牙の異常3)肺病変4)低身長、発達遅延5)肝障害6)食道狭窄7)悪性腫瘍8)小頭症9)小脳失調10)骨粗鬆症B.重要な検査所見1.T細胞数の減少2.B細胞数の減少3.NK細胞数の減少と機能低下4.汎血球減少5.確定診断として、染色体テロメア長の制御に重要な遺伝子群の変異を同定する。X連鎖性遺伝形式をとるDKC1(dyskerin)、常染色体性形式をとるTERC、TERT、NHP2、NOP10、TINF2遺伝子などの変異を同定する。・女児においても発症し、臨床像及び検査所見から区別しがたい常染色体劣性無ガンマグロブリンが存在する。その原因遺伝子としてμ重鎖、Igα、Igβ、λ5、BLNKがある。UNG変異によるものもある。よる低ガンマグロブリン血症を伴う骨髄異形成がある。・1つ又はそれ以上のIgG及びIgAサブクラスの低値を伴う、免疫グロブリン重鎖の変異又は欠失がある。・病的なLYST遺伝子変異が認められれば、確定診断される。・部分的白子症を伴う先天性免疫不全症で、白血球内の巨大顆粒を認める場合、本症の可能性が高い。・類縁疾患にGricelli症候群、ヘルマンスキー・パドラック(Hermanski-Pudlak)症候群が知られている。・XLPには、タイプ1のSAP欠損症とタイプ2のXIAP欠損症が知られている。・原則として男児に発症する。・SH2D1A又はXIAP/BIRC4遺伝子に病的な変異が認められれば、確定診断される。・男児で重症のEBウイルス感染症を発症、又は血球貪食症候群を繰り返す場合には、本症を疑う。・必須項目2つと付帯項目の一次項目1つを満たせば、確定診断される。・必須項目2つと付帯項目の二次項目1つを満たせば、本症の可能性が高い。・類縁疾患にカスペース8欠損症、RAS関連自己免疫性リンパ増殖症候群様疾患(RALD)、FADD欠損症が知られている。(FHL)では、症状や一般検査から他の原因による血球貪食症候群とFHLを鑑別することは困難である。FHLの病型には、FHL1(原因遺伝子不明)、FHL2(パーフォリン欠損症)、FHL3(Munc13-4欠損症)、FHL4(Syntaxin11欠損症)、FHL5(Munc18-2欠損症)が知られている。FHL2~FHL5では、それぞれの原因遺伝子の変異が認められれば、確定診断される。それぞれの蛋白発現解析によるスクリーニングが可能である。NK細胞活性や細胞傷害性T細胞の機能は一般に低下する。伴うG6PC3遺伝子異常がある。3.3~5日で自然回復する。500/μL未満)5.ほぼ全例で好中球エラスターゼ遺伝子(ELANE)変異が認められる。・末梢血での血液検査に先行し骨髄像の変化(低形成~過形成)が見られるが、周期によって違うため骨髄像からの診断は難しい。<III.I及びIIに掲げるもののほか、慢性の経過をたどる好中球減少症>その他に慢性的な経過をたどる好中球減少症として様々な責任遺伝子が明らかになっており、今後も増えることが予想される。代表的なものとして、ヘルマンスキー・パドラック(Hermanski-Pudlak)症候群2型(AP3B1)、Griscelli症候群2型(RAB27A)、p14欠損症(P14/MAPBPIP)、WHIM症候群(CXCR4)や糖原病Ib型(G6PT1)などが挙げられる。責任遺伝子を括弧内に示す。低下5.フローサイトメトリーによるCD18、CD11の欠損にて診断される。6.責任遺伝子はINTGB2である。LADタイプIIはセレクチンリガンドのフコシル化炭水化物欠損による接着障害であり、LADタイプIの症状に加えて精神発達遅滞が認められる。LADタイプIIIはLADタイプIの症状に加えて出血症状があり、b2インテグリンと相互作用するKindlin-3の欠損により生ずる。責任遺伝子はそれぞれFUCT1(タイプII)とKINDLIN3(タイプIII)であるが、頻度は極めて低い。発症することが多い6.90%でSBDS遺伝子に変異が認められる上記臨床症状のもとSBDS遺伝子解析により確定診断にいたる。正常コントロールの5%未満で、下記のうち1つを満たす。検査結果のもと以下の遺伝子解析により確定診断にいたる。gp91phox、p22phox、p47phox、p67phox、p40phoxの異常により活性酸素産生能が低下することもある。<VII.ミエロペルオキシダーゼ欠損症>1.常染色体劣性遺伝2.好中球の細胞内殺菌能低下3.カンジダ症罹患(5%未満)4.好中球のMPO染色によるMPO欠損、減少5.偶然発見され、無症状の症例も多い上記臨床症状のもとMPO遺伝子解析により確定診断にいたる。よる重篤化3.多発性骨髄炎4.他の感染症に対しては易感染性を示さない上記臨床症状のもと以下の遺伝子解析により確定診断にいたる。おいて重要な役割を果たす分子の先天的な欠損あるいは機能異常があり、それによる自然免疫機構の障害によって易感染性を呈する疾患であり、多くの場合、その分子の欠損あるいは機能異常に直接的に関連する遺伝子異常が認められる。診断は、各疾患の特徴的な臨床像に加えて、以下のいずれかがある場合を原則とする。1.該当する分子の欠損が証明できる場合2.該当する遺伝子異常が、該当する分子の欠損や機能異常に結び付くことが直接的に証明できる場合3.該当する分子や責任遺伝子の異常がない、あるいは原因が解明されていないが、該当する疾患の病態の根本的な基盤となる現象を、免疫学的あるいは分子生物学的手法を用いて証明できる場合4.易感染性が、該当する疾患以外では医学的に説明できない場合この疾患は、以下のように細分類される。細分類ごとに、上記の方法によって診断する。現在判明している責任遺伝子を各々括弧内に示す。種々の病原体に対する易感染性を特徴とする。無汗症や外胚葉形成不全の症状、易感染性の程度は様々である。よる侵襲性細菌感染症を特徴とする。肺炎球菌による化膿性髄膜炎は死亡率が高い。MyD88欠損症(MYD88)IRAK4欠損症と臨床像は類似している。慢性皮膚粘膜カンジダ症(IL17RA、IL17F、STAT1、ACT1)皮膚や粘膜、爪の慢性的なカンジダ症を呈する疾患である。抗真菌剤は一時的に有効であるが、長期的に完全に病変を治癒させることは困難である。通常深部臓器の真菌症は伴わない。TBK1、CARD9、APOL-1が責任遺伝子である。30種類以上の様々な機能をもつ分子群であり、先天的な欠損による臨床症状は様々である。大きく分類すると、1.前期反応経路の異常2.後期反応経路の異常3.制御因子、及びその受容体の異常に分けられる。1では、欠損する補体成分に関連した易感染性だけでなく、全身性エリテマトーデス類似の自己免疫疾患が起こりやすい。2では、ナイセリア属に対する易感染性が見られるが、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患の頻度は少ない。C9欠損症は日本人で頻度が高いが、髄膜炎菌による化膿性髄膜炎の頻度が正常人よりも高いとされる。(aHUS)の原因となる。ついては、他のカテゴリーに属するものとする。補体欠損症には胎生期の細胞の遊走能異常を起こすものもある。以下のように更に細分類される。現在判明している責任遺伝子を各々括弧内に示す。診断は、補体成分の欠損を証明するか、対応する責任遺伝子にそれに直接関連した異常を認めることで診断する。感染症や自己免疫疾患等に付随して起こる補体の消費等による二次的な補体成分の低下は、この疾患に含めてはならない。これには以下の3つの病型が含まれる。1型:C1インヒビターの活性、蛋白量ともに低下している。2型:C1インヒビターの活性は低下しているが、蛋白量は正常又は上昇している。3型:遺伝性であるが、C1インヒビターの活性、蛋白量ともに正常である。発作時のC4値の低値は診断の参考となる。診断して良い(これまで国内からは報告されていない。臨床像を呈し、補体成分の欠損とそれに直接関連した責任遺伝子の異常が確認できれば診断する。ついて、中等症以上を対象とする。治療で、補充療法(阻害薬等の代替治療薬の投与を含む。関して、診断基準上に特段の規定がない場合には、いずれの時期のものを用いても差し支えない(ただし、当該疾病の経過を示す臨床症状等であって、確認可能なものに限る。2.治療開始後における重症度分類については、適切な医学的管理の下で治療が行われている状態であって、直近6か月間で最も悪い状態を医師が判断することとする。3.なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要なものについては、医療費助成の対象とする。readerのプラグインが必要です。インストールされていない場合はダウンロードして下さい。難病医学研究財団/難病情報センタ。