脳科学辞典(Rac1から転送)これは、このページの承認済み版であり、最新版でもあります。kDa、以下低分子量Gタンパク質と略)であり、細胞形態の主な制御因子である[1]。Rasと同様、グアニンヌクレオチド二リン酸(GDP)結合型が不活性体、グアニンヌクレオチド三リン酸(GTP)結合型が活性化体であり、GDP-GTP交換反応とGTP水解反応により両者の間を往復してスイッチ機能を果たす。活性型Rhoは下流の標的分子(エフェクター)に結合することで機能を発揮する。その機能は多岐に渡る。神経系においても、発生・発達段階および成熟後を通して、幅広い役割を担っている。歴史1985年にRhoファミリーの中でRhoAが新規のRas類似タンパク質として同定された[2]。続いて1989年にRas類似タンパク質としてRac1とRac2が[3]、1990年にCdc42が同定された[4]。C3によるRhoサブクラスの不活性化は、PC-12細胞における神経突起様突起の伸展促進[7]、血小板凝集の阻害[8]、受精卵の細胞分裂の阻害[9]などの細胞形態変化を誘導することから、細胞形態制御におけるRhoサブクラスの重要性が示唆された。おけるRacの活性化は、アクチン線維の網目構造からなる細胞辺縁のラメリポディア(葉状仮足)を誘導し、Cdc42の活性化はアクチン結合タンパク質で架橋されたアクチン束からなるフィロポディア(糸状仮足)を誘導することが示された[11]。Rho、Rac、Cdc42はアクチン再構築において特異的な作用を発揮することが明らかにされた。低分子量Gタンパク質の中で最初に発見されたのはRasであることから、低分子量Gタンパク質をRas類似タンパク質と総称することがある。現在では、哺乳類において低分子量Gタンパク質は約150種類からなり、構造の類似性と主たる機能から、細胞増殖を制御するRasファミリー、細胞骨格を制御するRhoファミリー、小胞輸送を制御するRabファミリーとArfファミリー、核内輸送を制御するRanファミリーに分類される[12]。これらを包括してRasスーパーファミリーと称する。哺乳類のRhoファミリーはおよそ20種類のメンバーからなり、RhoA、RhoB、RhoC、RhoD、RhoF/Rif、Rnd1、Rnd2、Rnd3/RhoE、Rac1、Rac2、Rac3、RhoG、Cdc42、RhoQ/TC10、RhoJ/TCL、RhoU/Wrch、RhoV/Chp、RhoH/TTF、RhoBTB1、RhoBTB2/DBC-2が含まれる[12]。これらのほとんどが、不活性型のGDP結合型と活性型のGTP結合型の二つの状態を取り、GDP-GTP交換反応と内在性のGTPase活性に依存したGTP水解反応により両者の間を往復してスイッチ機能を果たす[1]。Rnd1、Rnd2、Rnd3は内在性のGTPase活性に乏しく、恒常的にGTP結合型となる[13]。Rndの機能は局在や発現、リン酸化などにより制御される。GEFは、不活性型Rhoに結合したGDPをGTPに置換することで活性型へと移行させる[14]。(PH)ドメインを持つ[14]。(DHR)-2ドメインと呼ばれる新たなGEF触媒活性領域が同定されている[15]。familyを標的とするGEFはヒトでは70種類以上存在し、Rhoファミリーの各メンバーに対する基質特異性はGEF間で大きく異なる。GEFの各メンバーの機能や制御については「神経系での機能」に詳述する。GAPはRhoの内在的なGTPase活性を亢進させ、活性型Rhoに結合しているGTPをGDPに加水分解することでRhoを不活性型へと移行させる[16]。GAPはGAP活性を有するRho-GAPドメインを持っている[16]。GAPが存在するが、Rhoファミリーの各メンバーに対する基質特異性はGAP間で大きく異なる。GAPの各メンバーの機能や制御については「神経系での機能」に詳述する。GDIはRhoからのGDPの解離およびGTPの加水分解を抑制する[17]。RhoのC末端にあるイソプレニル基に結合することで、細胞膜への移行を阻害する[17]。GDIと結合して細胞質に存在すると考えられている。GDI(RhoGDI1、RhoGDI2、RhoGDI3)が知られている。GAPと比べて低く、Rhoファミリーのメンバーに広く作用する。GDIの機能や制御については「神経系での機能」に詳述する。エフェクターRhoファミリーの作用は活性型Rhoファミリーが下流のエフェクター分子に結合することで発揮される[1]。関わる主なRhoファミリーのエフェクターについて概説する。RhoサブクラスエフェクターRhoの活性化はアクチン重合促進とミオシン軽鎖活性化によるアクトミオシン束の形成を誘導する[18]。kinase)とMDiaの二つのエフェクター分子が主要な役割を担う[19]。線維芽細胞株で見られるRho活性化によるアクトミオシン束の形成には、ROCKによるミオシン活性化とmDiaによる直鎖状アクチン線維形成の両者が不可欠である[20]。kinaseで、キナーゼ領域以外にcoiled-coil領域、Rho結合領域、PH領域からなる。ROCKによるMLCリン酸化はMLCを活性化し、アクトミオシン束の形成を促す[21]。kinase)を活性化してコフィリンのリン酸化を促し、コフィリンによるアクチン脱重合を阻害する[24]。ROCKは脱リン酸化酵素PTENの活性も増強する[25]。フォスファチジルイノシトール三リン酸PtdIns(3,4,5)P3の局在は、[[[wikipedia:ja:細胞遊走|細胞遊走]]や突起伸展における[[[wikipedia:ja:細胞極性|細胞極性]]の形成に不可欠である。PTENはPtdIns(3,4,5)P3を脱リン酸化してPtdIns(4,5)P2に変換することから、細胞極性の形成におけるRho-ROCK-PTEN経路の関与が示唆される[25]。mDiamDiaは異なる遺伝子でコードされるMDia1、MDia2、MDia3の三つのアイソフォームからなり、mDia1とmDia3が脳内では強く発現する[26]。いずれもプロフィリンと結合するFH1ドメインとアクチン重合促進に必須のFH2ドメインを持つ[27]。(DAD)の間で分子内結合を形成するが、活性型RhoがDIDの近傍にあるRho結合ドメインに結合することでDID-DAD間の分子間結合が解除される。