(Cdk5)も活性型Racに結合するRacエフェクターであり、Rac、PAKと共に複合体を形成する[43]。p35/cdk5によるPAKのリン酸化はPAKのキナーゼ活性を抑制することから、Racエフェクター間での相互作用が伺える。kinase(MRCK)はCdc42特異的なエフェクターである[44]。過剰発現実験から、Cdc42によるフィロポディア誘導に関与することが示唆されているが、その作用機序は不明である。3-kinaseによるPtdIns(3,4,5)P3の産生が重要である。活性型Cdc42はPar6と直接結合し、Par6/Par3/aPKC複合体の局在制御やaPKCの活性化を引き起こす。3-kinaseの活性を直接増強できることが示されている[48]。多様な機能を統御することも示唆されている[49]。おいて、脳室帯に存在する神経上皮細胞(神経幹細胞)の増殖や分化には、Rhoファミリーを介した適切な細胞極性の形成・維持が不可欠である。ROCK阻害薬Y-27632はこれらの構造に影響を与えないことから、神経上皮細胞の極性形成にはRhoA-mDia経路が特異的に関わる[50]。Rac1欠損マウスでは神経前駆細胞が減少して小頭症を呈することから、神経上皮細胞の維持におけるRac1の重要性も示唆されている[55]。glia)の突起に沿って脳表面方向に移動し、大脳皮質層構造を形成する。先導突起の形成にはRacの関与が示唆されている。RacとCdc42では神経前駆細胞内の局在が異なることから、機能的な違いが推測されている[57]。shapeへの移行やその後の細胞移動にはRhoAの不活性化が重要である[59]。広範な領域に到達する。migrationにおけるRho-mDia経路が明らかにされた[26]。migrationが著明に障害される。migrationでは細胞骨格の制御様式が異なることが示された。細胞体移動には、細胞体後部におけるmDiaの集積とmDia依存的なアクチン重合が必須であることが示唆されている[26]。神経突起の形成と伸長は、突起先端の成長円錐でのアクチン細胞骨格の再編成と、それに引き続く微小管の配向、安定化を必要とする。おいても、Rho、Rac、Cdc42は同様の作用を示す[62]。RhoAによる突起伸展抑制にはROCKが重要な働きを担う[62]。アメフラシの成長円錐では、RhoA-ROCKの活性化は成長円錐におけるアクトミオシン束を増強することが報告されている[63]。kinaseによるアクチン脱重合抑制が関与することも示唆されている[64]。[67]、生理的な突起伸展制御におけるmDiaの役割は不明である。Racによる突起伸展促進作用には、WAVE-Arp2/3による成長円錐のラメリポディア形成の役割が小脳顆粒細胞を用いた実験から示唆されている[34]。用いた解析から、Cdc42による神経突起伸展にはN-WASP-Arp2/3が関与することが示されている[68]。上記の研究は主に軸索を対象として行われてきたが、同様のRhoファミリーの役割が樹状突起の形成においても示されている[62]。RhoA-ROCKの活性化は樹状突起の形成を抑制し、すでに形成された樹状突起を単純化させる。Racは樹状突起の形成に促進的に働く。Cdc42も樹状突起の形成に促進的に働くことが報告されてはいるが、抑制に働くとする報告もある。細胞外刺激による神経突起伸展におけるRhoファミリーの制御機構についても研究が進んでいる。神経突起伸展に伴うRhoAの活性抑制には、別のRhoファミリータンパク質であるRndが重要な働きを持つことが示されている。RhoA-ROCKの活性亢進により神経突起の数や長さが減少する[69]。PC-12細胞では、FGF刺激による神経突起伸展促進におけるRnd1の関与も示されている[70]。Rnd1とRnd3はP190RhoGAPによりRhoAの不活性化を促すことから[13]、この作用が突起伸展を促進する可能性が考えられる。神経突起伸展に伴うRacの活性化には、別のRhoファミリータンパク質であるRhoGの関与が報告されている[71]。GEFのDock180と三量体を形成しているが、NGF受容体の活性化はTrioを介しRhoGを活性化し、これがElmo-Dock180を介したRac活性化を促す[71]。NMDA受容体活性化が細胞内Ca2+依存的にTiam1をリン酸化し、これがRacの活性化を介して樹状突起伸展を促進することが示唆されている[72]。BDNFによる樹状突起伸展の促進にCLICKIII/CaMKIγが重要であること、この下流でRacGEFのSTEFによるRac活性化が関わることが示唆されている[73]。3-kinaseの制御に重要な働きを担う。3-kinaseとRap1bを介してCdc42が集積する[46]。Cdc42の活性化はPar6/Par3/aPKC複合体の局在を制御すると同時にaPKCの活性化を促すことが知られる。Par3はSTEF/Tiam1への結合を介してRacの活性化を誘導することから[76]、突起先端へのPar3の集積は局所的なRacの活性化を介して軸索伸展を促進すると考えられている。3-kinaseからなる正のフィードバック回路が提唱されている[48]。神経突起のガイダンス神経細胞から伸びた軸索は、様々なガイダンス分子により誘導され、標的細胞とシナプスを形成する。ガイダンス分子は成長円錐に局在する受容体に結合し、Rhoファミリーによる細胞骨格の再編成を誘導して、軸索の伸展方向を決定する。セマフォリンセマフォリン(Semaphorins)は主に軸索反発を引き起こすガイダンス分子である[77]。GEFによるRhoA活性化が重要である[78]。GAP活性が必須である。エフリンエフリン(Ephrins)も主に軸索反発を引き起こすガイダンス分子であり、RhoAの活性化とRacの不活性化が関与する[77]。GEFであるEphexinと複合体を形成するが、ephexinはエフリンによるRhoA活性化に重要である[82]。GAPであるΑ-chimaerinを介してRacの活性を抑制する[83]。スリットスリット(Slit)は受容体Roboを介して軸索反発を引き起こすガイダンス分子である。過剰発現系では、Slit-RoboによりRacの活性化が誘導される。GEFのSosやRacエフェクターのPAKの関与が示唆された[85]。ショウジョウバエの神経細胞では、Rac特異的GAPであるCrGAP/VilseもSlit-Roboによる軸索反発に関与することが示唆されている[86]。ミエリンおよびオリゴデンドロサイト由来の軸索伸展抑制因子により阻害される。これら抑制因子の作用は、C3酵素によるRhoAの不活性化やY-27632によるROCK阻害により抑制される[89]。ROCK-II欠損マウス由来の後根神経節細胞は、Nogo-22やCSPGによる軸索伸展抑制作用が減弱していた[90]。これらの知見から、RhoA-ROCK経路の重要性が示唆されてきた。ROCK-II欠損マウスでは、脊髄損傷モデルにおける軸索損傷後の回復が促進することも報告されている[90]。GDIからのRhoA遊離を促進する[91]。GEFであるKalirin-9により活性化されると考えられている[92]。MAGによる軸索伸展抑制には、Rho-ROCKによるCRMP-2リン酸化の関与が示唆されている[93]。中枢神経系の興奮性シナプスの多くは、棘突起(スパイン)と呼ばれる樹状突起にある微小突起上に形成される。スパインは、神経活動に依存した形態変化や形成・消失を示し、神経可塑性に深く関わる[94]。スライス培養細胞では、スパインの形成・維持に対し、Racは促進的に、RhoAは抑制的に作用する[62]。おいて、Tiam1のスパインへの局在はPar3依存的であり、Par3の発現抑制ではTiam1の局在がスパインから樹状突起に移行し、異所性のフィロポディアがRac依存的に形成される[98]。Par3と複合体を形成するPar6はP190RhoGAPによるRho不活性化を介してスパイン形成を促進することが示唆されている[99]。海馬錐体細胞ではCdc42もスパインの形成・維持に促進的であることが示されているが[100]、関与がないとする報告もある[101]。おいて、パルミトイル化Cdc42はスパインに集積し、スパイン形成を促進することが示唆されている[102]。Cdc42のパルミトイル化は神経活動依存的に変化することも示されており、Cdc42によるスパイン密度の制御は状況により変化すると考えられる[102]。このスパインの形態変化はアクチン動態の変化を伴い、またアクチン細胞骨格依存的であることから、Rhoファミリーの関与が調べられてきた。二光子顕微鏡を用いた海馬スライスのイメージングから、グルタミン酸受容体の活性化がスパインでのCdc42とRhoAの活性化を誘導すること、活動依存的なスパインの増大にCdc42とRhoAが共に重要であることが示された[105]。Cdc42の活性化はスパインに長期的に留まるのに対し、RhoAの活性化はスパインから樹状突起へと拡散する。この活性化のパターンと合致し、Cdc42の活性化はスパインの増大の維持に、RhoAの活性化は初期のスパインの増大に重要であることが示唆されている[105]。活動依存的なスパイン増大におけるCdc42、RhoAの作用には、それぞれPAKとROCKが関与していることが示唆されている[105]。コフィリンとミオシン活性化はシナプス可塑性に重要であることから、現在、PAKによるコフィリン不活性化やROCKによるミオシン活性化がシナプス可塑性に関与する可能性が検討されている[96]。Rhoサブクラスのエフェクターの一つCitronは視床などの興奮性神経細胞のシナプス後肥厚部に集積し、PSD-95やNMDA型受容体と複合体を形成する[106]。Citron欠損マウスでは大脳皮質や海馬の錐体細胞のスパインの密度が減少するが[107]、その作用機序は不明である。[109]、活動依存的なスパイン増大にRacが関わる可能性が考えられる。GEFであるkalirin-7はNMDA受容体活性化によるスパイン増大とAMPA受容体の表面提示に重要であるが示されている。大脳皮質の錐体細胞では、NMDA受容体刺激はαCaMKII依存的にkalirin-7をリン酸化し、Racの活性化を誘導する[110]。NMDA受容体刺激によるTiam1のリン酸化と活性化も報告されている[72]。おいて、Rhoサブクラス特異的なGEFであるLfcも、NMDA受容体刺激によりスパインへ移行し、スパインの密度や形態の制御に関わると考えられている[112]。GEFであるkalirin-7のスパインへの移行を促し、Rac-PAK経路を介してスパインを増大させることが示されている[113]。GEFのTiam1の関与も示されている[114]。スパイン形成に関わるが、Ephrin-B2刺激はintersectin-Lを介したCdc42活性化を誘導する[100]。GEFのephexin1を活性化し、スパインの退縮とシナプス伝達の減弱を引き起こすことも示されている[115]。生化学的所見をもつ疾患によってIDを示す症候性IDと、知能以外の特徴的な症状を伴わない非症候性IDに大別される。非症候性IDの多くはスパインの形態異常を伴う[116]。Rhoシグナル関連遺伝子が同定されてきた。Oligophrenin-1は海馬錐体細胞のシナプス前部、シナプス後部に共に存在し、グルタミン酸作動性シナプス伝達の促進[117]やシナプス小胞の制御に関わることが報告されている[118]。Internationalのライセンスで利用できます。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。