[30]アキシチニブ群では投与量増量要素を含んでおり、低用量に耐えた患者のみがその後により高用量を投与されたため、アキシチニブとソラフェニブのレジメンの毒性作用の比較は複雑である。[30]ソラフェニブソラフェニブは経口投与が可能なマルチキナーゼ阻害薬(CRAF、BRAF、KIT、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、およびPDGFR-β)であり、進行性腎細胞がん患者の治療についても承認されている。Centerの予後に関するリスク分類および国により層別化された769人の患者がソラフェニブ(400mg、1日2回)またはプラセボ投与にランダムに割り付けられた。研究では両治療群で患者の約82%が、以前にIL-2および/またはインターフェロンアルファを投与されていた。プラセボと比較したソラフェニブによる増悪のリスクに対するHRの推定値は0.44(95%CI、0.35-0.55)であった。OSにおける有意差はみられなかった。[証拠レベル:1iDiii]その後の第II相研究で、189人の患者がソラフェニブまたはインターフェロンアルファにランダムに割り付けられた。5.6ヵ月)が、ソラフェニブ群ではインターフェロンアルファ群よりもQOLが良好であった。哺乳類ラパマイシン標的蛋白(mTOR)阻害薬テムシロリムステムシロリムスは静注されるmTOR阻害薬である。証拠(テムシロリムス):1件の第III相ランダム化比較試験には、さまざまなサブタイプの腎細胞がんを有する中リスクおよび予後不良患者が登録された。この試験は淡明細胞型腎がんに限定されなかった。テムシロリムスはインターフェロンアルファよりも長期のOSをもたらすことが示された。0.008)であったことから、テムシロリムスは腎細胞がんに対してインターフェロンアルファよりも長期のOSをもたらすことが従来の統計学的解析を用いて明確に示された唯一の治療法となっている。[32]エベロリムスエベロリムスは経口投与されるmTOR阻害薬である。証拠(エベロリムス):スニチニブ、ソラフェニブ、あるいはその両方の薬物による治療中、または治療中止後6ヵ月以内に進行した淡明細胞型成分を有する転移性腎細胞がん患者が登録した1件の第III相二重盲検ランダム化プラセボ対照試験において、エベロリムスが評価された。PFS中央値はエベロリムス群で4.0ヵ月であったのに対し、プラセボ群では1.9ヵ月であった。[33]OSにおける差は報告されなかった。免疫チェックポイント阻害薬は、免疫システムによるがんへの反応を阻害する特定の蛋白を遮断する薬物である。これらの蛋白はTリンパ球の活性をダウンレギュレートし、Tリンパ球ががん細胞を殺すのを妨げる。免疫チェックポイント阻害薬は、これらの阻害蛋白の活性を弱めることにより、がんに対する免疫反応を増加させる。このクラスの薬物が標的にしている免疫チェックポイント蛋白には、プログラム細胞死-1(PD-1)、PD-L1、および細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA-4)がある。ニボルマブの併用は、1件のランダム化比較試験において進行期腎細胞がんに対する第一選択全身療法としてスニチニブと比較した場合にOSを延長することが示された。どちらの薬物も免疫チェックポイント阻害薬である。イピリムマブはCTLA-4を標的とする抗体である。ニボルマブはPD-1を標的とする抗体である。ニボルマブ):1件のランダム化比較試験により、これら2つの薬物の併用がスニチニブと比較された。ニボルマブ(3mg/kg)およびイピリムマブ(1mg/kg)は3週間ごとに4回投与された後、維持療法としてニボルマブ(3mg/kg)が2週間ごとに投与された。スニチニブは、反復する6週間サイクルの最初の4週間に50mg、1日1回投与された(すなわち、各サイクルは4週間の薬物投与とその後2週間の休薬で構成された)。治療は、有害事象または同意の撤回により中止されない限り、疾患増悪まで継続された。複合主要エンドポイントは中リスクまたは予後不良疾患を有する患者におけるOS、PFS、および客観的奏効率であった。注目すべきことに、3つの主要エンドポイントがあったため、全体的な0.05のα水準は3つのエンドポイントで対立した。このことは、有意性に対するP値のカットオフ値が奏効率では0.001、PFSでは0.009、およびOSでは0.04となったことを意味した。この試験には1,096人の患者が登録し、847人が中リスクまたは予後不良疾患を有した。中リスクおよび予後不良患者に対する追跡期間中央値25.2ヵ月で、18ヵ月OS率はイピリムマブ-ニボルマブ群で75%であったのに対し、スニチニブ群では60%であった。0.001)であった。PFSにおける統計的有意差は認められなかった。中リスクおよび予後不良患者におけるPFS期間中央値は、イピリムマブ-ニボルマブ群11.6ヵ月であったのに対し、スニチニブ群では8.4ヵ月(HR、0.82;99.1%CI、0.64-1.05)であった。イピリムマブ-ニボルマブ群では40人の患者(9%)で完全奏効が得られたのに対し、スニチニブ群で完全奏効が得られた患者は5人(1%)であった。ニボルマブニボルマブは以前に血管新生阻害剤の投与を受けたことのある患者においてOSの延長を示した唯一の治療法である。ニボルマブはPD-1のリガンド活性化を遮断する完全ヒト抗体である。ニボルマブは、PD-1とPD-1リガンド1および2との相互作用を遮断することで、細胞性免疫反応を阻害する経路を遮断し、細胞免疫を回復させる。証拠(ニボルマブ):0.3mg/kg、2mg/kg、または10mg/kgの用量を3週間ごとに投与した第II相試験でニボルマブについて有望な結果が得られ、用量反応性がないことが示された。[35]生存期間中央値は、2mg/kgを3週間ごとの投与では25.5ヵ月であり、10mg/kgを3週間ごとの投与では24.7ヵ月であった。1件のランダム化比較試験でニボルマブ、3mg/kgを2週間ごととエベロリムス、1日10mgが比較された。試験は、以前に1つまたは2つの血管新生阻害剤レジメンの投与を受けた転移性腎細胞がんで淡明細胞型成分を有する患者821人をランダムに割り付けた。エベロリムス4.4ヵ月)。19.6ヵ月;HR、0.73;98.5%CI、0.57-0.93)。[36]第III相試験で用いられた3mg/kgを2週間ごとの用量が、第II相試験で用いられた2mg/kgを3週間ごとの用量より優位性をもたらすかどうかは不明である;しかし、後者の用量ではかなりのコスト節減が得られる。サイトカイン療法インターフェロンアルファおよびインターロイキン2(IL-2)インターフェロンアルファまたはIL-2を用いるサイトカイン療法は客観的反応を引き起こすことが示されており、選択された患者において生存にわずかに影響を及ぼすようである。適切に選択された患者におけるインターフェロンアルファの客観的奏効率は約15%である。一般に、これらの患者には巨大でない肺転移または軟部組織転移があり、PSがきわめて良好(ECOG評価スケールで0~1の評点)で、患者に体重減少がみられない。良好な奏効率を報告している研究に用いたインターフェロンアルファの用量は中程度の範囲となっている(600-2,000万単位、週3回)。0.78(CI、0.67-0.90)または生存期間改善の加重平均2.6ヵ月が示された。[証拠レベル:1iiA]大量IL-2投与の全奏効率はインターフェロンアルファとほぼ同じであるが、約5%の患者が持続的完全寛解を示している。IL-2がより長期の生存をもたらすことを示したランダム化比較試験はない。大量のIL-2は、大量IL-2に適格な患者はごく少数(約5%)であるにもかかわらず、この治療が持続的完全寛解の誘導と関連している唯一の全身療法であるため、使用される。IL-2の適量は不明である。大量療法は高い奏効率と関連しているようであるが、副作用も多い。入院患者向けの低用量レジメンは、腎細胞がんに対する活性を有し、毒性作用(特に低血圧)が少ないが、生存またはQOLについてプラセボまたは代替レジメンに対する優位性を示していない。外来患者を対象とする皮下投与も奏効が実証され、毒性作用も容認できる程度のものであるが、やはり生存またはQOLの有益性は不明である。IL-2とインターフェロンアルファとの併用が研究されているが、IL-2の単独大量または低用量投与より優れた治療成績は得られていない。制がん剤を用いる化学療法の奏効率は一般的に、十分な数の患者を対象に試験を実施したレジメンではいずれも10%以下である。(予後良好疾患を有する患者におけるすべてのT、M1病変に対して)。