1悪魔が地獄から出現する様子を目の当たりにして、サムとディーンが立ち尽くす...という衝撃的なシーンで幕を閉じた前シーズン。今シーズンは、魔王ルシファーが復活した後、サム、ディーン、ボビーが、さまざまな困難に立ち向かっていく。彼らは、天使カスティエルに関する驚くべき情報をチャックから聞き、打ちのめされる。2サムとディーンの前にカスティエルが現われ、ルシファーを打ち倒すために神を探しにいくと告げる。その頃、ボビーの古くからの友人、そしてハンター仲間でもあるルーファスが、ある町で悪魔の攻撃に遭い、緊急援護を求めてくる。3自分自身が信用できなくなり、ハンターを辞める決意を固めたサム。ある夜、夢の中に現われた恋人のジェシカが、サムに何度も語りかけ、彼の気持ちは大きく揺さぶられる。4アポカリプスを阻止するためにハンターに戻りたいと言うサム。ディーンはその申し出をはねつける。数時間後、ディーンは荒廃したある町で、悪魔のウイルスに感染した凶暴な住人たちに襲われる。5サムとディーンは再び共に狩りを始め、小さな町の殺人事件を調査する。不思議なことに、事件の犯人はすでに亡くなっている大統領や俳優など、有名人の幽霊だった。あるティーンエイジャーたちが“まだ生きている”有名人に誘拐された時、2人は犯人が幽霊でないことに気づく。6ある町で、おとぎ話や伝説に不気味なほど良く似た殺人事件が次々と起きる。調査を続けるサムとディーンは、ジェシーという11歳の男の子が一連の事件の鍵をにぎっていることを突き止める。この子供が何かを信じると、それが現実になっていくのを見て、立ちすくむ2人。7サムとディーンは、奇妙なポーカーをしてバーを渡り歩く魔法使いを発見する。彼が賭けるのは、金ではなく“年齢”だった。ボビーは、車イス生活から抜け出すチャンスかもしれないと思い、大胆にも“25年”を賭け、負けてしまう。8何故かテレビ番組の中に入り込んでしまったサムとディーン。2人は、医療ドラマの中で医者になっていたり、ゲーム番組で回答者だったり、お笑い番組でコントまでしているのだ。9ベッキーというスーパーナチュラルの熱狂的なファンが、チャックになりすましてサムとディーンにSOSメールを送る。大急ぎで駆けつけた2人は、マニアックなファンで溢れかえる「ファンの集い」に参加するはめになる。10サムとディーン、カスティエルの3人は、コルトを手に入れようと奔走する。ルシファーを探し出し、彼を地獄へ戻すためだ。コルトを入手し、ルシファーが現われる日と場所まで突き止めた彼らは、ハンター仲間たちと共にボビーの家に集まる。11サムとディーンの父親のハンター仲間だったマーティンは、精神病院に自主入院しているが、病院で患者が次々と自殺していることを知り、2人に調査を依頼する。彼らは患者になりすまして病院に潜入するが、そこで謎の怪物を目撃、呪いをかけられてしまう。12ある日突然、サムの体がゲイリーという高校生の体と入れ替わってしまう。黒魔術を使ってサムの体に入り込んだゲイリーは、サムのルックスと年齢を利用して、女性に言い寄ったり酒を飲んだりと、“大人”を満喫する。13“メアリーがサムを妊娠する前に、ジョン&メアリー・ウィンチェスターを殺す”という目的で、天使たちがアンナを過去の時代に送る。サムがこの世に生まれてこなければ、ルシファーは、彼を“器”として使うことができなくなるからだ。14ある町で、人々が愛のために殺し合いを始める。それがキューピッドの仕業だということに気づいたカスティエルは、サムとディーンに協力、バレンタインデーにキューピッドを捕まえる。キューピッドは、自分は無実だと訴える。15サムとディーンは、墓の中から死者たちが続々と蘇っているボビーの故郷を調査する。死者たちは人間を攻撃したりせず、家族と幸せに再会している。ボビーは助けを求めてくる2人に“心配するな”と言い残し、町を出ていく。16怒れるハンターたちの待ち伏せに遭い、撃ち殺されて天国へ行くサムとディーン。カスティエルは、天国でザカリアが2人を捜しているから気をつけろと警告。2人は、ザカリアから身を隠しながら、ジョシュアという天使を捜す。神と直接話せるジョシュアは、2人を助けてくれるはずだからだ。17ある小さな町で、サムとディーンが大勢の悪魔に追い詰められる。絶体絶命の危機に陥った時、ハンターのロブと、町の住人たちに救われる。信心深い町の人々は、誰もが“世界の終末”を認識し、悪魔と戦っているのだ。18ディーンは、ルシファーを阻止するためには、彼がミカエルに対してあることを承諾する以外にないと思い始める。天使たちは、もはやディーンを必要としないある作戦に乗り出していた。ディーンは、サム、カスティエルと共に、地球が全面戦争に向かうのを命がけで防ごうとする。19サムとディーンは、神々の一団に捕まり、人質として小さなホテルに閉じ込められてしまう。その中には、カリという女神や、ガネーシャ、バルドルなどありとあらゆる神たちがいた。20ついに、騎士たちと対決するサムとディーン。彼らは、ルシファーを罠に陥れるために、残りの“騎士の指輪”を捜しているが、そこへ悪魔のクラウリーが現われ、協力を申し出る。2人は彼に疑いの目を向けていたが、クラウリーが“疫病”と“死”を操るブランディのところへ導くと態度を和らげる。21クラウリーは、ボビーの魂と引き替えに4番目の騎士である“死”の居場所を教えると言う。ボビーは、騎士の指輪を必要としているサムとディーンのためにそれを承諾する。2人は“疫病”に立ち向かうが、“疫病”は彼らに致命的なウイルスを放つ。22とうとうこの世の終わりが近づいてくる。善と悪の戦いに、ついに決着がつくのか!?サムとディーンは、世界の終末を阻止するためにできることは、もはや何もないことに気づく。2人は、胸が張り裂けるような決断を迫られたうえ、壮絶な闘いの中で、ある人物の死に直面しなければならなかった。