×この技術を簡単クリック査定この機能をご利用いただくには、会員登録(無料)が必要です。出願した特許の牽制数、引用された数などを知る事ができます。気になる技術や特許をブックマークしておけば、いつでも後から読むことができます。後で印刷するために、公報をPDFでダウンロードできます。会員登録してastamuseを使えば、もっと簡単に便利にお使いいただけます。会員登録(無料)「astamuse」は世界中の挑戦したい社会課題に挑戦し、未来を創る人のプラットフォームです。※この項目の情報は公開日時点(2019年6月6日)のものです。脆性を改善させたプルラン硬質カプセルの製造方法及び当該方法によって製造されたプルラン硬質カプセルを提供することを目的とする。プルランを溶解させる段階と、ii)段階i)で得られた混合物にゲル化剤、補助ゲル化剤、pH中和剤を溶解させる段階と、iii)段階ii)で得られた混合物の粘度と温度に調製した後、浸液糟に投入し、モールドピンを所定の速度で浸漬及び脱浸させて硬質カプセルを形成させる段階、及びiv)段階iii)で得られた成型品を乾燥させてプルラン硬質カプセルを得る段階を含む製造方法及び、当該方法で製造されたプルラン硬質カプセルを提供する。pullulans)から産生される多糖類を単離および精製することによって得られる、安全かつ非動物由来の多糖類である。プルランカプセルは、低酸素透過性により酸化しやすい油を充填するのに適している。プルランカプセルは、ビタミンCを充填してもレドックス現象によるMaillard反応を起こすことがほとんどないため、動物由来のゼラチンと比較して安全な硬質カプセルのベース材料として商品化されている。プルラン硬質カプセルは、物理化学的性質が以下のとおりであるため、ゼラチン硬質カプセルの代わりのカプセルとみなされている。プルランは、非常に低い酸素透過性と化学的劣化のない高い透明性を示す非動物由来材料である。プルランを冷水または温水に加えると、残渣がなく容易に分解することができる。従って、プルランは、これらの巨大分子において架橋結合をしない安全な材料として認識されている。国際公開WO2001/007507(以下、「特許文献1」という)は、85〜95重量%のプルランと5〜15重量%の硬化系とを含むプルランフィルム組成物を開示している(以下、「従来技術1」という)。mannan)、ガラクトマンナン(galactomannan)またはフノラン(funoran)を開示している。ゲル化助剤として、K+、Na+、Li+、NH4+、Ca2+またはMg2+から選択される少なくとも1種の金属カチオンも開示している。プルラン硬質カプセルは、比較的高い粘度および/または粘着性を有し、プルラン硬質カプセルの粘着性および/または貯蔵安定性の問題を引き起こし得ることが記載されている。これらの問題を解決するために、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム(DSS)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、脂肪酸サッカライドエステル、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ジメチルポリシロキサン、ソルビタンエステルまたはレシチンを、プルランフィルム組成物中に含めることを開示している。脆性を改善させたプルラン硬質カプセルの製造方法及び当該方法によって製造されたプルラン硬質カプセルを提供することを目的とする。プルランを溶解させる段階と、ii)段階i)で得られた混合物にゲル化剤、補助ゲル化剤、pH中和剤を溶解させる段階と、iii)段階ii)で得られた混合物の粘度と温度に調製した後、浸液糟に投入し、モールドピンを所定の速度で浸漬及び脱浸させて硬質カプセルを形成させる段階、及びiv)段階iii)で得られた成型品を乾燥させてプルラン硬質カプセルを得る段階を含む製造方法及び、当該方法で製造されたプルラン硬質カプセルを提供する。iii)で得られた成形品を15〜35°Cで40〜70分間冷却乾燥させてプルラン硬質カプセルを得る段階;を含むフィルム特性を向上させたプルラン硬質カプセルの製造方法。請求項2上記プルランの重量平均分子量は150〜300kDaであることを特徴とする請求項1に記載のプルラン硬質カプセルの製造方法。請求項3上記ゲル化剤としてのイオタカラギーナンは、炭酸カリウム中のK+と塩化マグネシウム中のMg2+との反応により、プルラン硬質カプセルを高強度でゲル化させることを特徴とする請求項1項に記載のプルラン硬質カプセルの製造方法。請求項4上記粘度安定剤としてのコロイダルシリカは、SiO2含有量が99.0重量%以上で、4重量%水溶液がpH3.5〜5.5である乾式シリカの球状安定粒子であり、浸漬温度57°Cでプルラン混合液の粘度を0.7〜1.5Pa・sに調整することを特徴とする請求項1に記載のプルラン硬質カプセルの製造方法。0001本発明は、改善されたフィルム特性を有するプルラン硬質カプセルの製造方法に関する。/または脆性などの問題を解決することにより、フィルム特性が改良されたプルラン硬質カプセルの製造方法に関する。pullulans)から産生される多糖類を単離および精製することによって得られる、安全かつ非動物由来の多糖類である。プルランカプセルは、低酸素透過性により酸化しやすい油を充填するのに適している。プルランカプセルは、ビタミンCを充填してもレドックス現象によるMaillard反応を起こすことがほとんどないため、動物由来のゼラチンと比較して安全な硬質カプセルのベース材料として商品化されている。0003プルラン硬質カプセルは、物理化学的性質が以下のとおりであるため、ゼラチン硬質カプセルの代わりのカプセルとみなされている。0004プルランは、非常に低い酸素透過性と化学的劣化のない高い透明性を示す非動物由来材料である。プルランを冷水または温水に加えると、残渣がなく容易に分解することができる。従って、プルランは、これらの巨大分子において架橋結合をしない安全な材料として認識されている。0005国際公開WO2001/007507(以下、「特許文献1」という)は、85〜95重量%のプルランと5〜15重量%の硬化系とを含むプルランフィルム組成物を開示している(以下、「従来技術1」という)。mannan)、ガラクトマンナン(galactomannan)またはフノラン(funoran)を開示している。ゲル化助剤として、K+、Na+、Li+、NH4+、Ca2+またはMg2+から選択される少なくとも1種の金属カチオンも開示している。0007また、プルラン硬質カプセルは、比較的高い粘度および/または粘着性を有し、プルラン硬質カプセルの粘着性および/または貯蔵安定性の問題を引き起こし得ることが記載されている。これらの問題を解決するために、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム(DSS)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、脂肪酸サッカライドエステル、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ジメチルポリシロキサン、ソルビタンエステルまたはレシチンを、プルランフィルム組成物中に含めることを開示している。オリゴ糖を含まないプルランを原料として製造され、プルラン試料中の単糖類、二糖類及びオリゴ糖の量が、プルラン試料の全質量当たり2.5重量%より少ないプルラン硬質カプセルが、プルラン硬質カプセルのフィルム強度を改良することによって脆性を防止することを開示している(以下、「従来技術2」という)。発明が解決しようとする課題0011プルランは、分子内に水酸基(-OH)が多数存在し、粘度が高く、粘着性が高く、表面張力が高いなどの特徴を有する。そのため、硬質カプセルを形成する際に、適正なフィルム分布および厚さを維持することが困難である。プルランの特徴に従うと、プルラン硬質カプセルの製造上の問題を引き起こす可能性がある。0012従来技術1では、プルランフィルム組成物に少なくとも1種類の界面活性剤を含有させても、浸漬成形温度でのプルラン水溶液の高粘度によるプルラン硬質カプセルの高い粘着性により、プルラン硬質カプセルのべたつき問題を十分に防止することはできない。0013従来技術2では、プルラン硬質カプセルの脆さは、モノ-、ジ-およびオリゴ糖を含まないプルランを原料としてプルラン硬質カプセルを製造することによって部分的に防止することができるが、フィルム強度および/または分布の不均一性により溶出問題を生じ得る。プルラン硬質カプセルの崩壊は、フィルム強度および/または分布の不均一性に起因して、従来のプルラン硬質カプセルに比べて改善することもできない。0014また、プルランフィルムは、比較的高い粘性および/または粘着性を有するので、プルラン硬質カプセルの粘着性および/または貯蔵安定性の問題を引き起こしうる。プルランフィルムは含水率が比較的低く、吸湿材を充填する際のフィルム強度不足による脆性の問題もある。0015また、モールドピンを浸漬して引き抜く際にモールドピン上の溶液を拾い上げるのが困難であると、適正なフィルム分布および厚さを調整するための問題が生じる可能性がある。Docking)がされることで充電器から適切に分離されてなくて、内容物の損失が発生する。/まだは重量検査機のドラムを通して連続的に移送されるとき、形成されたカプセルは、高い粘着性による移送の問題を引き起こす可能性がある。0018プルラン硬質カプセルを高温多湿下に保存すると、硬質カプセル間の粘着性が高くなり保存安定性に問題が生じることがある。0019本発明の発明者は鋭意研究を重ね、低含水率およびフィルム強度の不均一による脆性と共に高い粘着性による粘着性および/または貯蔵安定性を改善した、フィルム特性を有するプルラン硬質カプセルの製造方法を開発した。本発明のプルラン硬質カプセルは、プルラン硬質カプセルの迅速な崩壊性を有し、充填成分の十分な溶出特性も示す。0020ゲル化剤としてイオタ(iota)カラギーナン(carrageenan)を、補助ゲル化剤として炭酸カリウム及び塩化マグネシウムを併用し、乳化剤としてポリグリセリン脂肪酸エステルを、粘度安定剤としてのコロイダルシリカを含有し、浸漬成形温度(57°C)でのプルラン混合液の粘度を0.7〜1.5Pa・sに調整することで、当該フィルム特性の改良されたプルラン硬質カプセルを得ることができる。iii)で得られた成形品を15〜35°Cで40〜70分間冷却乾燥させてプルラン硬質カプセルを得る段階;を含むフィルム特性を向上させたプルラン硬質カプセルの製造方法を提供するものである。0022また、プルランの重量平均分子量は150〜300kDaであることが好ましく、ゲル化剤としてのイオタカラギーナンは、炭酸カリウム中のK+及び塩化マグネシウム中のMg2+との反応により、プルラン硬質カプセルを高強度でゲル化させることが好ましい。0023SiO2含有量が99.0重量%以上で、4重量%水溶液がpH3.5〜5.5である乾式シリカの球状安定粒子であり、浸漬温度57°Cでプルラン混合液の粘度を0.7〜1.5Pa・sに調整することが好ましい。0024本発明の別の形態は、上記の方法で製造されたプルラン硬質カプセルにアセトアミノフェンを充填し、韓国薬局方第10版の溶出試験方法を行った場合、30分間の溶出時の精製水(pH7.0)中におけるアセトアミノフェンが70重量%以上の溶出プロファイルを示すことを特徴とする溶出が改善されたプルラン硬質カプセルを提供するものである。発明の効果0025本発明によって、低含水率およびフィルムの強度または分布の不均一性に起因する脆性の問題に加えて、高い粘着性に起因する粘着性および貯蔵安定性の問題を解決し、カプセルの迅速な崩壊性を有し、充填成分の十分な溶出特性も示すプルラン硬質カプセルを製造することが可能となる。図面の簡単な説明0026図1は、本発明のプルラン混合液の調製工程を示すフロー図である。pin)の上下移動経路を示すグラフである。t1は浸液の移行、t2は一定の速度で浸液、t3は所定の加速度で脱浸、t4は一定の速度で脱浸、t5は脱浸の移行を示す。図3は、韓国薬局方第10版の溶出試験パドル法による精製水(pH7.0)中のアセトアミノフェンの120分間の溶出プロファイルを示すグラフである。製造例1、比較製造例1および比較製造例2で製造されたプルラン硬質カプセルを使用してアセトアミノフェン充填後の溶出プロファイル測定に用いた。本発明の製造例1のアセトアミノフェンの溶解プロファイルは、韓国薬局方第10版の溶出試験法によるパドル法による精製水(pH7.0)中の30分での溶解度が70重量%を超えていた。図1図2図30027以下、図1および2を参照にしつつ本発明を詳細に説明する。iii)で得られた成形品を15〜35°Cで40〜70分間冷却乾燥させてプルラン硬質カプセルを得る段階;を含むフィルム特性を向上させたプルラン硬質カプセルの製造方法である。0029また、本発明は、上記の方法で製造されたプルラン硬質カプセルにアセトアミノフェンを充填し、韓国薬局方第10版の溶出試験方法を行った場合、30分間の溶出時の精製水(pH7.0)中におけるアセトアミノフェンが70重量%以上の溶出プロファイルを示すことを特徴とする溶出が改善されたプルラン硬質カプセルである。0030本発明は、低含水率およびフィルムの強度または分布の不均一性に起因する脆性の問題に加え、高い粘着性に起因する粘着性および貯蔵安定性の問題を解決したものである。本発明のプルラン硬質カプセルは、充填された医薬品の十分な溶出特性とプルラン硬質カプセルの迅速な崩壊性を示すフィルム物性を向上させたものである。プルラン混合液を60°Cで熟成させる。0032本工程で使用するプルランの好ましい重量平均分子量は150〜300kDaであり、プルラン混合液の粘度を57°Cで0.7〜1.5Pa・sにすることができる。プルランの重量平均分子量の増加に伴ってプルランの粘度が上昇することがある。0033この工程で使用されるポリグリセリン脂肪酸エステルは、HLB値が10〜14を有するポリグリセリンラウリン酸エステルであることが好ましい。0034また、この工程における粘度安定剤としてのコロイダルシリカは、SiO2含有量が99.0重量%以上で、4重量%水溶液でpHが3.5〜5.5である、乾式シリカの安定球状粒子であることが好ましい。プルラン混合液の粘度は、コロイダルシリカを用いて浸漬温度(57°C)で0.7〜1.5Pa・sに調整することができる。0035(工程2)ゲル化剤添加工程この工程では、工程1で得られたプルラン混合液を57〜63°Cで冷却した後、ゲル化剤としてイオタカラギーナンを0.3〜1.0重量部、補助ゲル化剤として炭酸カリウムを0.03〜0.3重量部及び塩化マグネシウムを0.05〜0.3重量部、pH中和剤として氷酢酸を0.001〜0.05重量部とを順次添加して溶解させる工程である。0036この工程の終了後、得られたプルラン混合液を300メッシュの篩を通して濾過する。プルラン混合液の粘度を1100cpに調整し、プルラン混合液を60°Cで熟成させる。0037ゲル化剤としてのイオタカラギーナンは、炭酸カリウム中のK+カチオンと塩化マグネシウム中のMg2+カチオンとの反応により、プルラン硬質カプセルを高強度でゲル化させることができる。crispus)に由来する多糖類の一種である。炭酸カリウム中のK+カチオンと塩化マグネシウム中のMg2+カチオンとの反応により、プルラン硬質カプセルを高強度でゲル化させることができる。pin)の温度を20〜25°Cに調整した後、モールドピンを16〜18秒間一定に浸漬させ、その後所定の加速度及び一定の速度で脱浸させ硬質カプセルを成形する工程である。0040この工程では、浸液槽中のプルラン混合液の循環速度をHPMCカプセルのものよりも低い18〜22rpmに調整しなければならない。循環速度が22rpmを超えると、プルラン混合液の水位が高くなり、プルラン混合液からのモールドピンの分離が困難になる。循環速度が18rpmより低いと、プルラン混合液の温度偏差が大きくなり、プルラン硬質カプセルの重量偏差が大きくなる。0041また、浸液槽の温度は55〜59°Cに維持されている。浸液槽の温度が59°Cより高いと、プルラン硬質カプセルのフィルム厚が薄くなる。浸液槽の温度が55°Cより低いと、プルラン混合液の流れが減少するため、プルラン硬質カプセルのフィルム厚が厚くなる。0042さらに、モールドピンの温度は20〜25°Cに維持されている。モールドピンの温度が25°Cを超えると、プルラン混合液の流れの増加により、プルラン硬質カプセルのフィルム厚が薄くなる。モールドピンの温度が20°Cより低いと、プルラン混合液の流れが減少するため、プルラン硬質カプセルのフィルム厚が厚くなる。0043さらに、本発明のプルラン硬質カプセルを製造するために、改良された浸液と脱浸の機構も開発されている。t2は一定の速度で浸液、t3は所定の加速度で脱浸、t4は一定の速度で脱浸を示す。edge)部分とドーム(dome)部分の均一な厚さの皮膜を得ることができる。0045(工程4)冷却・乾燥工程この工程では、工程3で得られたプルラン硬質カプセルを冷却し、15〜35°Cで40〜70分間乾燥させる。最後に透明なプルラン硬質カプセルを得ることができる。0046この工程では、低含水率及びフィルムの強度または分布の不均一性に起因する脆性の問題に加え、高い粘着性に起因する粘着性および貯蔵安定性の問題を解決し、また、充填された医薬品の十分な溶出特性とプルラン硬質カプセルの迅速な崩壊性を示すフィルム物性を向上させている。0047また、本発明のプルラン硬質カプセルにアセトアミノフェンを充填させて韓国薬局方第10版の溶出試験方法を行った場合、30分間の溶出時の精製水(pH7.0)中におけるアセトアミノフェンが70重量%以上の溶出プロファイルを示している。実施例によりさらに具体的に説明する。実施例は本発明の範囲を限定するものではなく例示するものである。0049〔製造例1〕:本発明のプルラン硬質カプセルの製造(工程1)溶融工程80°Cの精製水80Lに対して、可塑剤としてプロピレングリコール40g、乳化剤としてポリグリセリン脂肪酸エステル4g、粘度安定剤としてコロイダルシリカ40g、プルラン20kgを順次添加して溶解させた。工程1で得られた混合物を60°Cで冷却した後、ゲル化剤としてイオタカラギーナン600g、補助ゲル化剤として炭酸カリウム80g及び塩化マグネシウム156g、pH中和剤として氷酢酸24gを順次添加して溶解させた。pin)の温度を22°Cに調整した後、モールドピンを17秒間一定に浸漬させ、その後所定の加速度及び一定の速度で脱浸させ硬質カプセルを成形した。3で得られたプルラン硬質カプセルを冷却し、25°Cで60分間乾燥させた。最後に透明な#0号プルラン硬質カプセルを得た。0053〔比較製造例2〕:プルラン硬質カプセルの製造(乳化剤及び粘度安定剤を含まない)(工程1)溶融工程80°Cの精製水80Lに対して、可塑剤としてプロピレングリコール40gとプルラン20kgを順次添加して溶解させた。工程1で得られた混合液を60°Cで冷却した後、ゲル化剤としてのイオタカラギーナン600g、補助ゲル化剤として炭酸カリウム80g及び塩化マグネシウム156gを補助ゲル化剤とし、pH中和剤としての氷酢酸24gを順次加え混合液に溶解させた。pin)の温度を22°Cに調整した後、モールドピンを17秒間一定に浸漬させ、所定の加速度及びその後一定の速度に脱浸させ硬質カプセルを成形した。3で得られたプルラン硬質カプセルを冷却し、25°Cで60分間乾燥させた。最後に、透明な#0号プルラン硬質カプセルを得た。びpH中和剤を含まない)(工程1)溶融工程80°Cの精製水80Lに対して、可塑剤としてプロピレングリコール40gとプルラン20kgを順次添加して溶解させた。工程1で得られた混合物を60°Cで冷却した後、ゲル化剤としてカッパカラギーナン200g、補助ゲル化剤として酢酸カリウム400gを順次添加して溶解させた。pin)の温度を22°Cに調整した後、モールドピンを17秒間一定に浸漬させ、所定の加速度及びその後一定の速度に脱浸させ硬質カプセルを成形した。3で得られたプルラン硬質カプセルを冷却し、25°Cで60分間乾燥させた。最後に、透明な#0号プルラン硬質カプセルを得た。0061〔実施例1〕カプセル粘着性試験1製造例1、比較製造例1および2で製造した3種の透明プルラン硬質カプセル#0を、プルラン硬質カプセルの粘着性を測定するために使用した。対照群として、ゼラチンカプセル#0を使用した。0062粘着性を測定するために、450個のカプセルを測定容器に入れた後、放出されたカプセルの数を測定するためのシュート(chute)を用いてカプセルを移した。硬質カプセルの粘着性が高まると、排出されるカプセルの数が減少する。硬質カプセルの粘着性が改善されると、排出されるカプセルの数が増加する。試験の結果を表1に示した。00630064本発明の製造例1で製造されたカプセルの離脱された数は、比較製造例1及び比較製造例2で製造されたカプセルに比べて1.5倍以上に増加した。本発明のプルラン硬質カプセルの粘着性は、対照群としての従来のゼラチンカプセルより改善された。製造例1、比較製造例1および2で製造した3種の透明プルラン硬質カプセル#0を、プルラン硬質カプセルのフィルム分布を測定するために使用した。対照群としてゼラチンカプセル#0が使用した。edge)部分とドーム(dome)部分のフィルムの厚さをそれぞれ100個のカプセルを用いて測定した。試験の結果を表2に示した。00670068本発明の製造例1で製造されたカプセルのフィルム分布は、比較製造例1及び比較製造例2で製造されたカプセルのフィルム分布と比較して、カッティングエッジ部分及びドーム部分の厚さを補強させることによって改善された。本発明は、対照群として従来のゼラチンカプセルと同等であった。0069〔実施例3〕カプセル粘着性試験2製造例1、比較製造例1および比較製造例2で製造した3種類の透明プルラン硬質カプセル#0を、プルラン硬質カプセルの粘着性を測定するために使用した。対照群として、ゼラチンカプセル#0を使用した。dish)に3週間入れた。粘着したカプセルの数を測定した。試験の結果を表3に示した。00710072本発明の製造例1で製造したカプセルの場合、3週間後に粘着したカプセルが一つ測定された。対照群のゼラチンカプセルで同じ数の粘着したカプセルを測定された。比較製造例1及び2で製造された粘着したカプセルの個数は、本発明のプルラン硬質カプセルのそれより多かった。製造例1、比較製造例1及び比較製造例2で製造されたプルラン硬質カプセル内にアセトアミノフェン(acetaminophen)を充填後の溶出プロファイル試験に使用した。韓国薬局方第10版の溶出試験法に従って、アセトアミノフェンの溶出プロファイルを精製水(pH7.0)中で120分間測定した。試験の結果を表4および図3に示した。1で製造されたカプセルの溶出率と比較製造例2で製造されたカプセルのWO2007/07507と同じ製品の溶出率は、製造例1のプルラン硬質カプセルよりも低い溶出率を示した。製造例1で調製したプルラン硬質カプセルのアセトアミノフェンの30分後の精製水(pH7.0)中の溶出率は74.5%であった。比較製造例1および比較製造例2のプルランカプセルのアセトアミノフェンの30分後の精製水(pH7.0)中の溶出率はそれぞれ60.7%および67.5%であった。0076医薬品の分野において有用である。ページトップへこの技術を出願した法人この情報を共有FacebookTwitterGoogle+LinkedInこの技術を発明した人物この情報を共有FacebookTwitterGoogle+LinkedInページトップへ関連する挑戦したい社会課題この情報を共有FacebookTwitterGoogle+LinkedIn環境にやさしいエネルギーを実現する環境にやさしいエネルギーの実現は、経済成長と環境や健康面への配慮を両立させる社会につながります。発電やエネルギー創出時の環境への影響は、大気汚染などの健康被害にもつながり、また人命にかかわる気...最終更新日:2018/06/13癌(5大疾病)のない社会を実現する癌のない社会を実現すると、全世界の患者約1,750万人を助け、年間約760万人の亡くなる命を救うことができます。2019/10/03)【課題】オレキシン2型受容体作動活性を有する複素環化合物を提供すること。【解決手段】式(I):[式中、各記号は明細書記載のとおりである。