治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。Boardにより定期的に見直され、随時更新される。[1]新規症例数:21,450。死亡数:10,920。リンパ性白血病[ANLL]とも呼ばれる)に対する治療法の進歩によって、完全寛解(CR)率の大幅な改善が得られている。部分寛解では大幅な生存利益が見込めないため、CR達成に十分な強度の治療を実施すべきである。AML成人では、適切な導入療法の後に約60~70%の患者がCR状態に達することが期待される。25%を超えるAML成人(CRに達した患者の約45%)が3年以上生存することが期待でき、治癒することもある。成人AML患者における寛解率は年齢と逆相関を示し、60歳未満の患者で予測される寛解率は65%を上回る。データからは、高齢患者ではいったん寛解が得られても寛解期間は短いことが示唆される。導入療法中の合併症発生率と死亡率の増加は、年齢と直接の関係を示すようである。別の先行する血液疾患の既往歴などが挙げられる。前駆細胞抗原CD34および/またはP糖蛋白(MDR1遺伝子産物)を発現する白血病患者では、治療成績が比較的不良である。duplication)と関連のあるAML(FLT3/ITD突然変異)では、再燃率が高いことから、治療成績が比較的不良である。よって予後に関して非常に有力な情報を得ることができ、寛解導入療法と寛解後療法の両方について治療成績の予測が可能となる。細胞遺伝学的異常で予後が良好なものは、t(8;21)、inv(16)またはt(16;16)、およびt(15;17)である。細胞遺伝学的に正常なものは、平均リスクのAMLとみられている。5番または7番染色体のモノソミーあるいは長腕欠損;3番染色体の転座あるいは逆位、t(6;9)、t(9;22);ないし染色体11q23の異常により特徴付けられるAML患者の化学療法での予後は特に悪い。Councilにより実施された試験(MRC-LEUK-AML11)で示されたように、これらの細胞遺伝学的分類は、若年患者のみならずより高齢のAML患者においても臨床的転帰の予測を可能にする。situハイブリダイゼーション(FISH)法を用いて検出することができ、これらの方法ではさらに、標準の細胞遺伝学的方法が技術的に不適であった患者においても、これらの遺伝子異常の有無を判定することができる。RT-PCR法では、細胞遺伝学的に正常で、リスク的に良好な融合遺伝子を有する有意な数の患者は識別できないと考えられる。[10]予後およびWHO分類AMLの分類は、世界保健機関(WHO)の主催で病理医および臨床家のグループにより修正されている。臨床的特徴)が維持される一方で、WHO分類ではAMLの遺伝学および臨床的特徴に関するより最近の発見が組み入れられており、生物学的に均質で予後および治療に関連のある疾患単位を定義するよう試みられている。各診断基準は、予後と治療に影響を与えるが、実際の目的から考えると、白血病の治療は全亜型において類似している。寛解期のAML患者30人の少なくとも10年間の長期追跡で、二次悪性疾患の発生率は13%であることが示されている。40歳未満のAMLまたは急性リンパ芽球性白血病の長期女性生存者31人のうち、26人が治療完了後に正常な月経を再開した。生存者の存命子孫36人の中で、先天性障害が2件発生した。[14]AMLを急性リンパ性白血病と鑑別することは、治療を考える上で重要である。組織化学的染色および細胞表面の抗原決定基がその鑑別に役立つ。ならびに免疫学的マーカーを取り入れ、これらを相互に関係付けた分類法である。French-American-British(FAB)分類の基準では、AMLの分類は、異なる細胞系列と比べた分化の程度と細胞の成熟の度合いにより決定される形態学特徴のみに基づいていた。カテゴリーは形態学に基づいており、FAB分類を2~3つの点で大きく修正している。WHO分類とFAB分類間の最大の差異は、AMLの診断に必要とされる芽球の割合が血液または骨髄中に20%以上存在すべきであるというWHOの推奨である。FAB分類では、必要とされる血液または骨髄中の芽球の割合は30%以上であった。(RAEB-t)」が排除された;RAEB-tは20~29%の骨髄芽球の割合と定義される。dysplasia)を伴うAML」に含められている。[4]芽球の閾値をこのように下げたことで一部で批判が起こったが、骨髄中の芽球が20~29%の症例の生存パターンは、芽球が30%以上の症例の生存パターンとほぼ同じであるということが複数の研究により示されている。AMLの診断自体は治療が必須であることを意味しない。進行度、さらには患者の意向(これが最も重要)などの他の因子にも基づいてなされる必要がある。いくつかのグループが、マイクロアレイを用いた遺伝子発現プロファイル(GEP)の検討によって現在のAMLの診断的および予後予測的検査法を補強しようという研究を開始している。知られている細胞遺伝学的異常や分子的異常に対応するGEPを利用することで、個々の亜集団を同定することができる。(APL)の患者のみに対しては十分強力で、臨床的に有用であると考えられる。従来の細胞遺伝学を用いて診断できなかったCBF白血病の数症例がGEPによって特定された。[12]AMLゲノムに対する次世代の塩基配列決定法により、1症例当たり平均13個の突然変異が同定されている。スプライソソーム複合体が挙げられる。[13]以下の概要および考察では、適宜、かつての分類法であるFAB分類を付記している。特徴的な遺伝子の異常を伴うAML。t(8;21)(q22;q22);(AML/ETO)を伴うAML。q22);(CBFβ/MYH11)を伴うAML。q12);(PML/レチノイン酸受容体α[RARA])を伴うAMLおよびその異型)。11q23(MLL)の異常を伴うAML。dysplasia)を伴うAML。治療に関連したAMLおよびMDS。アルキル化剤に関連したAMLおよびMDS。トポイソメラーゼII阻害剤に関連したAML。急性単球性白血病(FAB分類M5aおよびM5b)。遺伝子の異常を伴うAMLこのカテゴリーは、特徴的な遺伝子の異常および、特に11q23の異常を有する患者を除いて高い寛解率と良好な予後が頻繁にみられることによって特徴付けられる。17)、および11q23の切断点が関連する転座は、最も一般的に同定される遺伝子の異常である。これらの染色体の構造的再構成の結果、白血病発症の開始または増悪の一因となりうるキメラ蛋白をコードする融合遺伝子が形成される。situハイブリダイゼーション(FISH)法によって検出される。これら以外の反復性の細胞遺伝学的異常はあまり一般的ではなく、後述の他に分類されないAMLで記述されている。骨髄性肉腫(緑色腫)がみられることもあり、20%未満の骨髄芽球の割合と関連している。一般的な形態学的特徴は、以下の通りである:好塩基性細胞質が豊富で、しばしば多くのアズール顆粒を含む大型の芽球。症例によっては少数の芽球が非常に大型の顆粒(偽チェディアック-東顆粒)を示すことがある。成熟好中球においてアウエル小体が検出されることもある。末梢血中のより小型の芽球。単球の減少または欠如。正常な赤芽球および巨核球。分化型AML(FAB分類M2)は、t(8;21)と相関した最も一般的な形態学的タイプである。まれに、この転座を伴うAMLは、20%未満の骨髄芽球の割合を示す。q22)の転座には、CBF-αをコードするRUNX1としても知られるAML1遺伝子およびETO(eight-twenty-one)遺伝子が関与している。AML1/ETO融合転写産物は、t(8;21)を伴うAML患者に一貫して検出される。B(CLB-9022およびCLB-8525)と同様に、寛解後の段階で高用量シタラビンによる治療を行った場合は長期生存も得られる。(CD56)の発現は、有害な予後指標の1つであると考えられる。q22)を伴うAMLは全AML症例の約10~12%でみられ、主としてより年齢の若い患者に起こる。Eo)と関連している。骨髄性肉腫が初診時または再燃時に認められることもある。一般的な形態学的特徴は、以下の通りである:単球および顆粒球の分化。未熟な紫色の好酸球顆粒を伴う特徴的に異常な好酸球構成要素で、多数で存在する場合には細胞形態が分かりにくくなることがある。骨髄芽球中のアウエル小体。骨髄中の好中球の減少。Eoとして同定されているが、好酸球増加を認めない症例もときに報告されている。t(8;21)を伴うAMLのまれな症例でみられるように、このAMLの骨髄芽球の割合はときに20%未満となることがある。q22)の両方があると、16q22のCBFベータ(CBFβ)遺伝子が16p13の平滑筋ミオシン重鎖(MYH11)遺伝子に融合し、それにより融合遺伝子CBFβ/MYH11が形成される。高い信頼性で実証できないため、この融合遺伝子を実証するためにはFISHおよびRT-PCR法の使用が必要であろう。このタイプのAML患者では、寛解後の段階で高用量のシタラビンにより治療した方が、CR率が高くなる可能性がある。q12)を伴うAMLは、前骨髄球が優位を占めるAMLである。APLには、多顆粒型、すなわち典型的APLおよび微小顆粒型(寡顆粒型)APLの2種類がある。APLはAML症例の5~8%を構成し、主として中年期成人に発症する。(DIC)と関連している。微小顆粒型APLは典型的なAPLと異なり、倍加時間が短く白血球数は非常に多い。[14]典型的なAPLに共通する形態学的特徴は、以下の通りである:腎臓形の、または2葉の核。大きな顆粒が高密度に集積した細胞質(ロマノウスキー染色で明るいピンク、赤、または紫を示す)。細胞質内のアウエル小体の束(ファゴット細胞)。他のタイプのAMLよりも大きなアウエル小体。すべての白血病前骨髄球におけるミエロペルオキシダーゼ(MPO)反応が強い陽性を示す。APLに共通する形態学的特徴は、以下の通りである:2葉の核形状。明らかに顆粒が不十分であるか、または顆粒が認められない(顕微鏡的にも判らないアズール顆粒)。すべての白血病前骨髄球においてMPO反応が強い陽性を示す。PML遺伝子)と融合した結果、PML/RARA遺伝子融合転写物を生じる。潜在性または顕在化しないt(15;17)のまれな症例では、典型的な細胞遺伝学的所見が認められず、複合変異型の転座または顕微鏡でも判明しないRARA遺伝子のPML遺伝子への挿入が関与しており、PML/RARA融合転写物の発現に至る。これらの潜在性の遺伝学的再構成を明らかにするにはFISHおよび/またはRT-PCR法が必要であろう。acid、トレチノイン)を用いた治療に対する感受性が高い。APLでは、ATRA治療と化学療法を併用することにより、高いCR率が得られる可能性がある。APL症例の約1%では、RARA遺伝子が他の遺伝子と融合している異型の染色体異常が明らかになることがある。[14]11q23(MLL)の異常を伴うAML11q23の異常を伴うAMLはAML症例の5~6%を構成し、一般的に単球性の特徴と関連する。このAMLは小児においてより一般的である。11q23の異常を伴うAMLの頻度が高い患者の臨床的サブグループには以下の2つがある:乳児におけるAMLおよび通常DNAトポイソメラーゼ阻害剤を用いた治療後に起こる治療関連AML。患者は、DICおよび髄外への単球性肉腫および/または組織浸潤(歯肉、皮膚)を呈することがある。[14]このAMLに共通する形態学的特徴は、以下の通りである:単芽球および前単球が骨髄中で優位を占める。非特異的エステラーゼ反応が強い陽性を示す単芽球および前単球。単球性白血病(それぞれFAB分類M4、M5aおよびM5b)と関連し、ときに分化型および未分化型AML(それぞれFAB分類M2およびM1)と関連している。[14]11q23のMLL遺伝子は成長調節因子であり、約22個のさまざまなパートナー染色体との転座に関係している。MLL以外の遺伝子が11q23の異常に関係していることもある。MLLに関わる遺伝子の異常を検出するには、FISHが必要であろう。p13.1)を伴う患者では転帰が不良であると報告されている。AMLの20~30%において診断時から存在するFLT3(FMS様チロシンキナーゼ3)の活性化突然変異は、本疾患において最も頻繁にみられる分子異常である。duplication)突然変異(FLT3/遺伝子内縦列重複[ITD])であるが、キナーゼ領域の点突然変異はあまり一般的ではない(7%)。FLT3/ITD突然変異を有する患者、およびFLT3点突然変異を有する可能性のある患者は、再燃率が高く、全生存(OS)率が低いことが一貫して報告されている。FLT3突然変異を伴うAML患者では、一般的にFLT3突然変異を伴わないAML患者とCR率に差がないことが報告されているが、この臨床的パラメータについて調査したほとんどの研究では、強化化学療法レジメンによる治療を受けた患者からの結果が使用されており、従来の7+3レジメンでは、この患者グループの寛解率が低下することを示唆するデータも得られている。Groupにより実施されたある研究では、強力な寛解導入療法と11年間に及ぶ寛解後療法を受けた細胞遺伝学的に正常なAML症例872例のデータが検討された。(DFS)率、およびOS率が高かったことが明らかになった。dysplasia)を伴うAML」内に以下の1つとして含められている:MDSから進展したAML。dysplasia)を伴うAMLは、2つ以上の骨髄細胞系列における血液中または骨髄中の20%以上の芽球(一般に巨核球を含む)によって特徴付けられる。診断を下すには、少なくとも2つの細胞系列の50%以上の細胞で異形成が存在する必要があり、また治療前の骨髄標本中に異形成が存在する必要がある。novoとして、またはMDSの後または骨髄異形成および骨髄増殖性疾患(MDSおよびMPD)の後に起こることがある。治療および骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍の治療に関するPDQ要約を参照のこと。dysplasia)を伴うAML」という診断用語は、MDSがAMLに先行する場合に使用すべきである。[4]このカテゴリーのAMLは主に高齢患者に起こる。このタイプのAML患者には頻繁に重度の汎血球減少の発症が認められる。dysplasia)。異常な分葉核を伴う好中球)。赤血球生成障害(赤血球前駆細胞における巨赤芽球性の核、核崩壊、または赤芽球の多核化および環状鉄芽球)。(FAB分類M6aおよびM2)がある。症例によっては、2つの形態学的タイプが重複することもある。dysplasia)を伴うAMLにおいて観察される多数の染色体異常は、MDSでみられる染色体異常と類似しており、特定の染色体(圧倒的に5番および/または7番染色体)の主要な領域の獲得または欠損が頻繁にかかわっている。dysplasia)を伴うAMLの診断によって悪影響を受けることが報告されている。/または放射線療法に続発して起こるAMLおよびMDSがある。治療に関連した(または続発する)MDSは、治療に関連したAMLと臨床病理学的に密接に関係しているために含められている。よって特徴付けられるが、最近のある研究から、がん治療では変異原性をもちうる薬物が頻繁に重複使用されるために、これらの識別が困難と示唆されている。[51]アルキル化剤に関連したAMLおよびMDSアルキル化剤/放射線に関連した急性白血病および骨髄異形成症候群は一般的に変異原性のある薬物への曝露後5~6年で発現するが、報告されているこの期間は約10~192ヵ月と幅がある。発症リスクは、アルキル化剤の総累積投与量と患者の年齢の両方に関係している。臨床的には、この障害は一般的に骨髄不全の証拠を伴うMDSとして最初に出現する。この段階に続いて、複数の細胞系列において、通常5%未満の芽球の割合を伴う異形成の特徴がみられる。dysplasia)を伴う不応性血球減少(RCMD)の基準を満たし、これらの症例の約33%が15%を超える環状鉄芽球(RCMD-RS)を呈する。治療に関するPDQ要約を参照のこと。)他の25%の症例は過剰芽球を伴う不応性貧血-1または2(RAEB-1;RAEB-2)の基準を満たす。MDSのフェーズはより悪性度の高いMDSまたはAMLに進展する可能性がある。少数の患者が急性白血病を発症することがあるが、かなりの患者数がこのMDSのフェーズで死亡する。(症例の60%;症例の33%では15%を超える)。過形成骨髄(症例の50%)。90%を超える治療関連AMLまたはMDS症例において観察されており、一般的に5番および/または7番染色体を含んでいる。複合的な染色体異常(別個の異常が3つ以上)が最もよくみられる所見である。これらの疾患の診断後の生存期間中央値は約7~8ヵ月である。[53]トポイソメラーゼII阻害剤に関連したAMLこのタイプのAMLは、トポイソメラーゼII阻害剤で治療された患者に起こる。含まれる薬物としては、エピポドフィロトキシンのエトポシドおよびテニポシド、アントラサイクリン系薬物のドキソルビシンおよび4-エピ-ドキソルビシンがある。原因となる治療の開始時からAML発症までの平均潜伏期間は、約2年である。形態学的には、かなりの単球性成分が存在する。ほとんどの症例は、急性単芽球性または骨髄単球性白血病として分類される。