Diazepam)は、主に抗不安薬、抗けいれん薬、催眠鎮静薬として用いられる、ベンゾジアゼピン系の化合物である[1][2]。筋弛緩作用もある[3]。アルコールの離脱や、ベンゾジアゼピン離脱症候群の管理にも用いられる。よる必須医薬品の一覧に加えられている[4][5]。広く乱用される薬物であり、1971年の国際条約である向精神薬に関する条約のスケジュールIVに指定され、日本では処方箋医薬品の扱いである。処方・入手は医師の処方箋に限られる。(ジアゼパム錠)ジアゼパムはてんかんや興奮の治療に用いられる[6]。有痛性筋痙攣(いわゆる“こむらがえり”)などの筋痙攣の治療にはベンゾジアゼピン類の中で最も有用であるとされている[7]。鎮静作用を生かし手術などの前投薬にも用いられる。アルコールやドラッグによる離脱症状の治療にも用いられる[8][9]。ジアゼパムによる有害事象としては、前向性健忘(特に高用量で)と鎮静、同時に、激昂やてんかん患者における発作の悪化といった奇異反応が挙げられる。ベンゾジアゼピン系はうつ病の原因となったり悪化させることがある。ジアゼパムも含め、ベンゾジアゼピンの長期的影響として耐性の形成[10]、ベンゾジアゼピン依存症、減薬時のベンゾジアゼピン離脱症状がある。ベンゾジアゼピンの中止後の認知的な損失症状は、少なくとも6か月間持続する可能性があり、いくつかの損失症状の回復には、6か月以上必要な可能性があることが示されている[11][12]。ジアゼパムには身体的依存の可能性があり、長期間にわたって使用すれば身体的依存による重篤な問題の原因となる。処方の慣行を改善するために各国政府に対して、緊急な行動が推奨されている[11][12]。化学的には、1,4-ベンゾジアゼピン誘導体で、1950年代にレオ・スターンバックによって合成された。1960年代に広く用いられることとなった。日本での代替医薬品でない商品には、武田薬品工業のセルシンやアステラス製薬[13]のホリゾンがあり、他に各種の後発医薬品が利用可能である[14]。アメリカ合衆国での商品名としてValium、Seduxenなどがある。外部リンク適応[編集]この節は検証可能な参考文献や出典が全く示されていないか、不十分です。出典を追加して記事の信頼性向上にご協力ください。(2016年4月)ジアゼパムは以下のように、非常に広範な適応を持つ。原因とする痙性麻痺(片麻痺、四肢麻痺)の補助療法(長期療法としてリハビリテーションと併用される)双極性障害の躁状態の初期管理(短期間に限る。数週間を越える服用後は、徐々に離脱することなく、急にジアゼパムを中止してはならない[9]。ジアゼパムの離脱には数週間、時に数か月を要する。最初の50%は比較的急激に減量でき、次の25%はかなりゆっくり、最後の25%は極めて緩徐に減量する。これは、不快であったり、ときに重大な問題になる離脱症状を避けるためである。時に、50%の減量後に一時的な休薬が指示されることもある。効果発現には数分かかる。効果がなければ小児科専門医への紹介が必要となる。複数回の熱性けいれんの既往がある小児、熱性けいれんはまだ1回しか起こしていないが家族歴濃厚なため反復の可能性が高い小児、てんかん患者のうち発熱に伴い痙攣のコントロールが不良になる患者などで適応がある。30分以内に停止させること。注射剤、痙攣が制御されるまで、ないし総量20mgまで(英語版ではもう少し総量を上に見ている。1、2分で効果が発現する。効果がなければフェニトイン(アレビアチン)などを追加する。正確には、ジアゼパムで稼いだ時間に次の治療法を考える形になる。犬猫の術前鎮静薬や、鎮静が許容できる場合での抗けいれん薬(短期・長期治療いずれも)としても使用される。例として、猫のけいれん発作重積状態を止めるためには、5mgの注腸、ないし緩徐な静注(必要により再投与)が用いられることがある。禁忌[編集]ジアゼパムの禁忌には以下のようなものがある。処方は、けいれんの治療、および周術期の鎮静を除いては通常指示されない。この世代への臨床投与データは不足している。(従って、不安、不眠などについては)精神療法を第一選択とすることが多い。アルコール乱用、および依存の既往を持つ患者:使用(処方)する場合、注意深くこれらの患者を観察する必要がある。BPSD[18]世界保健機関によれば、自殺企図や物質依存の既往がある場合にはこれらのリスクを増加しないか慎重に投与する必要があり、ベンゾジアゼピン系の処方は30日以内にすることが合理的である[19]。知らない外来患者にベンゾジアゼピンを処方することは避ける[9]。(FDA)による胎児危険度分類では、ジアゼパムはDに分類される。これは、胎児に対する明確なリスクがあることを意味する。注意が必要であるが、これはあくまでもリスクであり絶対禁忌ではない(この分類では、カテゴリー「X」が絶対禁忌である)。リスクとベネフィットを見比べての選択となる。有害事象[編集]ジアゼパムを含めて、ベンゾジアゼピン系の有害事象には、前向性健忘と混乱(特に高用量において)と鎮静がある。長期間のベンゾジアゼピン系の使用は、耐性やベンゾジアゼピン依存症、ベンゾジアゼピン離脱症候群に結び付いている[20]。他のベンゾジアゼピン系のように、ジアゼパムは新しい情報の短期記憶および学習を損なう。ベンゾジアゼピンは前向性健忘症を引き起こす可能性があるが、逆行性健忘は発生しない。ベンゾジアゼピン服用以前に学習した情報は失われない。ベンゾジアゼピンの認知障害については長期使用による耐性は形成されない。高齢者はベンゾジアゼピンによる認知を損なう作用に対して過敏である[21]。ベンゾジアゼピン停止後の認知障害は少なくとも6か月続き、この障害が6か月後に軽減するか永久的かどうかは不明である。ベンゾジアゼピンはうつ病を悪化させる[20]。薬物毒性に繋がることがある。ジアゼパムを24時間以上点滴されたならば、耐性が形成される[20]。鎮静・ベンゾジアゼピン依存症・乱用の可能性のため、ベンゾジアゼピンの使用は限定される[22]。ジアゼパムには、(他のベンゾジアゼピンと共通の)様々な副作用が存在する。頻繁なものは以下である。(極端な場合)憤激や暴力が起きる可能性がある。これは「奇異反応」と呼ばれる。した反応があった場合、ただちにジアゼパムを中止しなければならない。した効果から、身体における耐性と精神的な依存が引き起こされうる。長期間の投与例の30%以下には、「低用量依存」として知られるある種の薬物依存状態が引き起こされる。した患者はジアゼパムによって生じる「良い気分」を感じるために、用量を増加させることは必要としない。した患者の場合、離脱は困難を伴い、徐々に漸減する計画によってのみ離脱が達成されうる。運転に支障をきたす可能性に常に留意する必要がある。した障害は、アルコール摂取によって悪化する。どちらの薬物も中枢神経系を抑制するからである。治療の経過中に、通常は鎮静効果への耐性が出現する。有する患者には、呼吸抑制作用によって呼吸停止と死を招く可能性がある。いった要因により、ベンゾジアゼピン離脱症候群が発生する可能性がある。離脱症状は、バルビツール酸系やアルコールによって起きるものに似ている。大量また長期間の投与は不快な離脱症候を発生させるリスクを高める。離脱症候は通常量や短時間の投与でも発生し、不眠や不安、より重篤な場合には、発作や精神病などに渡る症状となる。時に、離脱症候は既存の病状に似ているため誤診されることがある。ジアゼパムはその長い半減期のため強烈な離脱症候をもたらす。ベンゾジアゼピンによる治療は可能な限り短期間に止め、徐々に中断しなければならない[20][24]。治療によって耐性が形成される。抗けいれん作用に対して耐性が形成されるため、一般的にベンゾジアゼピンはてんかんの長期的な管理には推奨されていない。「投与量の増加によって耐性(分量耐性)を乗り越えても、さらなる耐性が形成され副作用が増加する。変化、受容体部位の下方制御、GABA作用受容体部位の脱感作などが含まれる。約4週間以上にわたりベンゾジアゼピンを服用した人の約3分の1に依存が形成され、中止時に離脱症候が起きる[20]。離脱症状の発生率の違いは、患者の状況によって異なる。長期的なベンゾジアゼピン服用者のランダムなサンプルにおいて、約50%では離脱症状が少ないか全くなく、残りの50%に離脱症状を認めることができる。選択的な患者集団では、ほぼ100%に近い割合で離脱症状を認める[25]。反跳性不安や原症状よりもさらに重度の不安が、ジアゼパムやベンゾジアゼピンに共通の離脱症状である[26]。ジアゼパムは、低容量で徐々に減量しても重篤な離脱症状の危険性があるため、可能な限りの低容量で、短期間の治療が推奨される[27]。ジアゼパムを6週間以上投与すればベンゾジアゼピン離脱症候群によって、患者に薬物依存の状態を形成する重大なリスクがある[28]。人間への耐性は、ジアゼパムの抗けいれん作用について頻繁に発生する[29]。依存症[編集]「ベンゾジアゼピン依存症」も参照ジアゼパムの不適切または過剰な使用は、精神的依存/薬物依存症を形成する[30]。以下の集団に属する患者は、乱用の兆候や依存の形成がないかについて慎重に観察されるべきである。これらの兆候が少しでも見られたならば、治療は中止されなければならない。身体依存が形成されている場合は、重篤な離脱症状を避けるために徐々に中断しなければならない。これらの人々に対し、長期間の治療は推奨できない[31][32][33]。アルコールや薬物について乱用や依存の既往歴のある患者[31][33]。ジアゼパムは飲酒の欲望を増加させる。ジアゼパムはまた飲酒量を増加させる[34]。慢性痛や、その他の身体疾患を伴う患者ベンゾジアゼピンに対して精神的依存の疑いのある人に対しては、非常に緩やかに断薬しなければならない。まれながら、投与が長時間にわたっている場合、離脱症状が致命的となることがある。依存の形成が治療によるものか乱用によるものかを慎重に判断しなければならない。減弱といった徴候を示す。ジアゼパムの過量摂取は救急医療的な状態であり、救急医療関係者による迅速な発見が必要である。この場合の拮抗薬はフルマゼニル(アネキセート)である。ジアゼパムの作用が消失するには数日かかり、フルマゼニルは短期間作用型の薬剤であるためフルマゼニルの連続投与が必要になることがある。必要に応じて、気管挿管と心肺機能の管理を行うべきである。人間の、経口摂取でのジアゼパムの致死量は500mgないしそれ以上と見積もられている。300mgを経口摂取した症例でも、睡眠時間の延長と連続した傾眠傾向だけで、重篤な合併症もなく回復してしまったこともある。ジアゼパムとアルコール、その他の中枢神経抑制薬の併用では場合により致命的となる。作用機序[編集]動物では、ジアゼパムは大脳辺縁系、ならびに視床と視床下部に作用して鎮静作用をもたらす。作用は、特異的なベンゾジアゼピン受容体に結合することでもたらされる。この受容体結合部位をさらに詳述すると、γ-アミノ酪酸(GABA)受容体のうち、GABAA受容体-Clチャネル複合体のα部位という部分である。ここにジアゼパムが結合することで、GABAの作用が増強される。GABAの作用は抑制作用である。ジアゼパムは全身組織、ことに脂肪組織に再分布し、ベンゾジアゼピン受容体の誘導(発現増強)も引き起こす。人間では、鎮静作用に対する耐性は数週間以内に形成されるが、抗不安作用に対する耐性は誘導されない。ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラムなどは、ジアゼパムよりも強い抗不安作用を持つが、これらの薬剤はジアゼパムよりもさらに強い依存のリスクを伴う。いったジアゼパム製剤を与えたところ、こうしたラットが正常に行動するとのことである。(商品名「ダイアップ」—熱性けいれんなどで頻用される。後述)の各経路で投与できる。経口投与されると速やかに吸収されて作用を発現する。筋注での作用の発現は、はるかに遅く不安定である。肝臓で代謝され、二相性の半減期を示す。ジアゼパム自体の半減期は20–100時間であるが、その主な活性代謝産物であるデスメチルジアゼパムの半減期が2–5日である。ジアゼパムのその他の代謝産物としては、テマゼパム、ロラゼパムが挙げられる。ジアゼパムとその代謝産物は尿へ排泄される。(Ashton)(精神薬理学)は、ジアゼパム自体の半減期として20–100時間、活性代謝物の半減期として36–200時間という値を公表している。可能性に注意が必要とされる。(narcotics)、抗うつ薬といった、ジアゼパムの作用を強める薬剤には注意が必要である[31]。(フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピンなど)を増強する。オピオイドの陶酔効果の増強は、精神的依存のリスク増加に繋がる[20][36][37]。シメチジン(タガメット)、オメプラゾール(オメプラール、オメプラゾン)、ケトコナゾール(ニゾラール)、フルオキセチン(プロザック)はその排泄を遅延させ、作用時間を延長させる。ジスルフィラム(ノックビン)も同様の作用を持つかもしれない。したがって、長期投与ではジアゼパムの投与量を下げる必要がある。経口避妊薬(ピル)は、重要な活性代謝産物であるデスメチルジアゼパムの除去を遅延させる。シサプリド(アセナリン)はジアゼパムの吸収を促進し、その鎮静作用を増強するかもしれない。喫煙はジアゼパムの排泄を促進し、作用を減弱させうる。低用量テオフィリン(テオドール、テオロング)はジアゼパムの作用を阻害する。ジアゼパムは、パーキンソン病の治療におけるレボドパの作用を阻害することがある。ジアゼパムはまれに、フェニトイン(アレビアチン)の代謝を阻害し、その作用(と副作用)を増強する。合成法[編集]ジアゼパムのスターンバックらによる合成1961年にレオ・スターンバックらのグループは以下の方法によるジアゼパムの合成を報告した[38][39]。p-クロロアニリンに過剰量の塩化ベンゾイルを加えて、アミノ基をベンゾイル化し、そこに塩化亜鉛を添加して、そのまま連続的にフリーデル・クラフツ反応を行う。p-クロロアニリンが一つのカルボニル基とイミンを形成し、もう1つのカルボニル基とはアザアセタールを形成して6員環化合物になっている。p-クロロアニリンを除去すると同時にアミノ基上のベンゾイル基を脱保護する。続いてヒドロキシルアミン塩酸塩との反応でオキシムを得る。(E)-体であるため、異性化を行う。ギ酸によりオキシム窒素をホルミル化すると、異性化が起こると同時にギ酸のカルボニル基がアミノ基とイミンを形成した6員環化合物が得られる。水酸化ナトリウムによりこのホルミル基を除去すると、(E)-体のオキシムが得られる。次にクロロ酢酸クロリドとのショッテン・バウマン反応によりアミノ基をクロロアセチル化する。水酸化ナトリウム存在下で反応させると、オキシム窒素のクロロアセチル基への求核置換が起こり、ベンゾジアゼピン骨格が形成される。スターンバックらはこの化合物の合成法について、同じ文献上でいくつかの別法も報告している。ナトリウムメトキシドにより、アミド窒素上のプロトンを引き抜いた後に、ジメチル硫酸によりメチル化する。N-オキシドを還元すると、ジアゼパムが得られる。N-オキシドの還元の順番は逆でも問題ない。歴史[編集]ジアゼパムは、母体となるベンゾジアゼピンの開発者でもあるレオ・スターンバックによって1950年代に開発された化合物である。スターンバックはこの功績により2005年、アメリカ発明者栄誉殿堂(英語版)に加えられている。含まれている[40][41]。アメリカ合衆国において、1961年にジアゼパムが臨床応用されると、過量摂取による死亡事故が後を絶たなかったバルビツール酸系薬に対する、最良の代替物であることが、直ちに判明した。ジアゼパムはバルビツールのように明らかな副作用を示さなかったので、すぐに慢性的な不安に対する処方として普及した。1962年から1982年までのアメリカで、最も売れた薬剤はジアゼパムである[42]。現在では、かつてのようにジアゼパムには副作用がないとは考えられなくなっている。薬物乱用のリスクが認識され、アメリカでのジアゼパムの使用量は1980年から1990年代の間にほぼ半減した。一方で、すでに古典的な薬物であるジアゼパムは、近年でも一部の錐体外路疾患の補助療法、小児の不安の治療(小児に適応のある数少ない精神安定剤でもある)、そして痙性麻痺の補助療法などに適応を広げつつある。Treatmentに掲載された。同論文では、ジアゼパムによる不安の軽減はプラセボ効果と推論されている[43]。逸話[編集]ゲーム「メタルギアソリッド」には、狙撃時の手ぶれを少なくする効果で、ジアゼパムがアイテムとして登場する。サブスタンス(サンズオブリバティの完全版)以降は『ペンタゼミン』という架空の名称に変更された。pill"(小さな黄色い丸薬)として登場する。1975年、ニュージャージー州在住であったカレン・クィンランはアルコールとともにジアゼパムを摂取し、意識障害と呼吸停止をきたした。その後彼女は昏睡状態となり、遷延性意識障害と診断された。患者の家族は彼女の死ぬ権利を主張したが、彼女が入院していたカトリック系の病院はこれを認めなかった。このため法廷闘争となり、州の最高裁判所によって家族の主張を支持する判決が下された。彼女の人工呼吸器は取り外されたが、クィンランはなお9年間にわたって生き続けた。これは患者の自己決定権としての「死ぬ権利」が法的に認められた最初の事例であると考えられている。バーで」にはアルコール依存症で入院した主人公が不眠症になり、医者にジアゼパムの注射を要求する場面がある。Bullock)の名は、このジアゼパムの米国での商品名に由来している。日本では「Valium」の名が全く知られていないため、字幕などでは「アクビ王子」に改名されている。2009年11月26日閲覧。2009年11月26日閲覧。2009年11月26日閲覧。2018年7月11日閲覧。例であるが、ジェネリックの錠剤や散剤を用いて、薬価をセルシン錠やセルシン散の1⁄2以下に抑えることも、場合によっては可能である。2013年3月10日閲覧。2007年12月23日閲覧。2006年3月11日閲覧。2006年3月10日閲覧。2006年1月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。2006年3月10日閲覧。2009年11月26日閲覧。類似の処方集に「今日の処方」(南江堂)などがある。小児科領域の処方に関する概説書。用量変更の必要性が3つ組で記載してある。本剤との相互作用がある。(日時は個人設定で未設定ならばUTC)。表示-継承ライセンスの下で利用可能です。追加の条件が適用される場合があります。詳細は利用規約を参照してください。Cookieに関する声明モバイルビュ。