傷害や細菌感染など体の組織に異常が発生したとき、それに対応するために異常部位に様々な細胞が動員されたり、様々な生理活性物質が産生されます。このような生体内で局所的に生成されて作用する生理活性物質を総称してオータコイド(Autacoid)といいます。オータコイドにはヒスタミン、セロトニン、ブロスタグランジン、サイトカインなどが含まれます。ヒスタミンやセレトニンは細胞内に貯蔵されていて刺激に応じて細胞外に放出されますが、その他のものは刺激に応じて合成されます。cell)は全身の粘膜下組織や結合組織に存在する骨髄由来の細胞で、血管が分布する組織であればほぼ全ての組織で見いだすことができます。肥満細胞の中にはヒスタミンや炎症性サイトカインなどの各種化学伝達物質(ケミカルメディエーター)を含む顆粒が多く存在し、膨れた形態が肥満に似ているため肥満細胞という名称になっています。肥満細胞は細胞表面にIgE受容体が存在し、これに抗原が結合したIgEを介して受容体の架橋が成立すると、それがトリガーとなって細胞膜酵素の活性化がうながされ、内容物である顆粒からヒスタミンなどが放出されます。これを脱顆粒と言います。花粉症や蕁麻疹は抗原刺激による肥満細胞の脱顆粒によるヒスタミン放出によって発症します。肥満細胞はこのような即時型アレルギー反応の中心となって働く細胞ですが、近年では、アレルギー以外の様々な免疫応答や炎症反応に関与することや、疼痛にも関与することが明らかになっています(下図)。図:肥満細胞はヒスタミンなどの炎症性メディエーターを含む顆粒を多く持つ。肥満細胞はIgEに対する受容体を持ち、抗原が結合したIgEを介して受容体が架橋することにより活性化され、「脱顆粒」と呼ばれるプロセスを経て、顆粒内部の炎症性メディエーターが遊離する。その結果、炎症や免疫応答などに関与する。大豆レシチンや卵黄や落花生油に抗炎症作用と鎮痛作用を示す成分があることが1950年代から知られていました。PEAは炭素数16の脂肪酸のパルミチン酸にエタノールアミンが結合した構造です。PEAは体内でも合成され、脳や肝臓や筋肉組織など様々な組織に存在します。PEAは古くから鎮痛作用や抗炎症作用が知られています。ヨーロッパでは1970年代から鎮痛作用のあるサプリメントとして販売されています。製品名はPeaPureなどです。チェコスロバキアにおいて1960年代から1970年代にかけてPEAの臨床試験が多く実施され、その抗炎症作用と鎮痛作用が確認されました。PEAはアスピリンより鎮痛作用が強いことが報告されています。1975年にランセットにPEAの鎮痛作用が報告されています。初期の研究結果はPEAが感染症に対する抵抗力を高めること、抗炎症作用を示すことを明らかにしています。マウスにPEAを経口で投与すると赤痢菌毒素やストレプトリシンO(溶血性連鎖球菌の外毒素)や生きたグループAストレプトコッカスの投与による死亡率を低下しました。事前にPEAを投与して準備しておくと、外傷性ショックによる死亡を減らすことも報告されています。PEAが抗がん剤治療の副作用を軽減することや、白血病の動物実験で、抗がん剤治療(シスプラチン、シクロフォスファミド、ビンクリスチン、メソトレキセート)とPEAの併用で生存率が高まることが報告されています。PEAが神経障害性疼痛や抗がん剤による神経障害を軽減する効果も報告されています。このような確実な効果が臨床的に確認されていましたが、その作用メカニズムは長く不明でした。type)の脂質アミドが肥満細胞の活性を調整する作用があることを偶然に発見したからです。レーヴィ=モンタルチーニ博士は神経成長因子と上皮成長因子の発見の功績で1986年にノーベル賞(生理学・医学賞)を受賞したイタリアの神経学者です。肥満細胞に対する神経成長因子の作用がPEAによって影響を受けることを報告しています。これが、PEAの抗炎症作用の最初のメカニズムの報告です。)のリガンドであることや、内因性カンナビノイドシステムに影響する作用などが報告されています。1992年から2000年にかけて内因性カンナビノイドのアナンダミドやカンナビノイド受容体CB1とCB2や核内受容体のPPARなどが発見され、それによってPEAがこれらの体内システムに作用することが明らかになってきました。図:肥満細胞はヒスタミンなどの炎症性メディエーターが詰まった顆粒を持っている。肥満細胞が活性化され、「脱顆粒」によって顆粒内部の炎症性メディエーターが遊離すると炎症反応やアレルギー反応が引き起こされる。)に作用して脱顆粒を抑制して、抗炎症作用を示す。アナンダミドの代謝などにも影響して内因性カンナビノイドシステムの活性を亢進することも報告されている。内因性カンナビノイドも肥満細胞のCB2受容体に作用して脱顆粒を抑制することによって脱顆粒を阻害する。これらの作用によってパルミトイルエタノールアミドは炎症や疼痛を軽減する効果を発揮する。receptor:PPAR)はレチノイン酸受容体(RAR)やレチノイドX受容体(RXR)などと同じ核内受容体スーパーファミリーに属する核内受容体の一種です。PPARにはα、γ、δの3種類があります。このうちPPARαを活性化すると様々な抗腫瘍効果が得られることが多くの研究で報告されています。PPARαの活性化はペルオキシソームを増やして脂肪酸のβ酸化を亢進し、グルコースの解糖系を抑制する働きがあるので、がん細胞のワールブルグ効果(酸素がある条件でも、がん細胞はグルコースの嫌気性解糖系でエネルギーを産生していること)を阻害して、がん細胞の増殖を抑える可能性が指摘されています。インスリン様成長因子-1のシグナル伝達系(PI3K/Akt)を抑制する作用や、抗炎症作用や血管新生阻害作用などの抗腫瘍効果が報告されています。転写因子のFoxO3Aを活性化してがん細胞の増殖抑制とアポローシス誘導作用があることが報告されています。PEA(パルミトイルエタノールアミド)がPPARαのリガンドであることはPPARが発見された数年後の1990年に報告されています。PEAの抗炎症作用がPPARαを介することが報告されています。PEAは脂肪酸エタノールアミドで、体内で何らかの刺激によって酵素によって合成され、必要なくなれば分解酵素で分解されます。PEAは脂肪酸由来のケミカルメディエーターとして炎症や免疫応答の制御に関わっていると考えられています。PEAは中枢神経系でも炎症反応を抑制や神経保護作用を示すことが報告されています。(PPAR)と細胞膜受容体(Gタンパク質共役型受容体)であるカンナビノイド受容体の相互作用が明らかになっています。内因性カンナビノイドのアナンダミド(アラキドノイルエタノールアミド)は脂肪酸の一種のアラキドン酸とエタノールアミンが結合したもので、パルミトノイルエタノールアミドも脂肪酸エタノールアミドであるため、PEAの作用が内因性カンナビノイドシステムと関連がある可能性が指摘されています。図:内因性カンナビノイドのアナンダミドはアラキドン酸にエタノールアミンが結合した構造を呈し、パルミトイルエタノールアミドは飽和脂肪酸のパルミチン酸にエタノールアミンが結合した構造をしている。大麻(マリファナ)は細胞内の受容体に作用して、鎮痛作用や吐き気止め作用や食欲増進作用など様々な薬効を示します。大麻の薬効の多くは大麻に特異的に含まれるカンナビノイドと呼ばれる成分が関与しています。現在80種類以上のカンナビノイドが大麻から分離・同定されています。大麻のカンナビノイドが作用する受容体が幾つか見つかっており、その代表がCB1とCB2です。博士らによって、大麻の精神変容作用の原因成分としてΔ9-テトラヒドロカンナビノール(THC)が分離され、1988年にTHCが直接作用する受容体が発見されてカンナビノイド受容体タイプ1(CB1)と命名されました。CB1は中枢神経系のシナプス(シナプス前細胞)に存在し、感覚神経の末端部分にも存在します。筋肉組織や肝臓や脂肪組織など非神経系の組織にも分布しています。数年後にタイプ2の受容体(CB2)の遺伝子が発見されました。CB2は主に免疫系の細胞に発現しています。CB1とCB2の存在はこれらの受容体に作用する体内成分が存在することを意味しています。カンナビノイド受容体と反応する体内物質を内因性カンナビノイドと言います。1992年に内因性カンナビノイドのアナンダミド(anandamide)がメコーラム博士らによって発見されました。アナンダミドはサンスクリット語の「至福」を意味します。メコーラム博士は内因性カンナビノイドが人間の快感や幸福感を引き起こす物質だと考えたと思われます。言うのが正式名称で、脂肪酸の一種のアラキドン酸とエタノールアミンが結合したものです。2-AG)が発見されました。この2-AGはアラキドン酸にグリセロールが結合したものです。いくつかの内因性カンナビノイドが見つかっています。内因性のカンナビノイドが同定されると、それらの生合成や分解に関与する酵素や、受容体とリガンドが結合したあとのシグナル伝達経路が解明されました。lipase)などによって分解されます。体内には内因性カンナビノイド(アナンダミドや2-アラキドノイルグリセロールなど)と、それらを合成する酵素や分解する酵素、内因性カンナビノイドが結合するカンナビノイド受容体によって内因性カンナビノイド・システムが構成されています。内因性カンナビノイドのアナンダミドと2-アラキドノイルグリセロールは細胞膜のリン脂質からホスホリパーゼによって生成されるアラキドン酸の代謝産物です。内因性カンナビノイドは生理的あるいは病的刺激によってオンデマンド(要求に応じて)に細胞膜のリン脂質を分解して合成・分泌されて、カンナビノイド受容体を刺激して生理作用を示します。内因性カンナビノイドシステムの活性化は、リガンドがCB1やCB2と直接的に作用する他に、内因性カンナビノイドの細胞内取り込みや細胞内での分解の阻害によっても起こります。内因性カンナビノイドはCB1とCB2以外に、CPR55やイオンチャネルのTRPV1など多くの受容体やイオンチャネルに作用することが報告されています。内因性カンナビノイドシステムは極めて複雑なネットワークやメカニズムで生体機能を制御しており、生体機能の調節において極めて重要な働きを担っていることが明らかになりつつあります。図:アナンダミドと2-アラキドノイルグリセロールはオンデマンド(要求に応じて)に合成酵素が活性化されて細胞膜などの脂肪酸から合成される。アナンダミドと2-アラキドノイルグリセロールはカンナビノイド受容体のCB1とCB2や、Gタンパク共役型受容体のGPR55やCa透過性の陽イオンチャネルの一種であるTRPV1などに作用して細胞機能を制御している。MGL)によってアラキドン酸とグリセロールに分解される。【パルミトイルエタノールアミド(PEA)は内因性カンナビノイド】アナンダミドはアラキドン酸とエタノールアミンが結合した脂肪酸エタノールアミドの一種です。脂肪酸エタノールアミドは,脂肪酸とエタノールアミンが縮合して生成する化合物で、神経伝達物質として生理学的に重要な機能を有するものがあり、その代表がアラキドン酸にエタノールアミンが結合したアナンダミドと言えます。アナンダミドはカンナビノイド受容体CB1とCB2のほかGPR55やTRPV1などにも作用します。細胞膜中のリン脂質として存在し、ホスホリパーゼA2によってリン脂質から遊離し、プロスタグランジンやトロンボキサンやロイコトリエンなどの化学伝達物質が作られます。アナンダミドも細胞間のシグナル伝達のセカンドメッセンジャーとして、刺激に応じて産生され、内因性カンナビノイドシステムで働いています。アナンダミドは最初に発見された内因性カンナビノイドで、化学合成したものがCB1とCB2に親和性を示すことで内因性カンアビノイドであることが証明されました。アナンダミドと同じような脂肪酸エタノールアミドは哺乳動物で多く見つかっています。炭素数16の脂肪酸のパルミチン酸にエタノールアミンが結合した構造のパルミトイルエタノールアミドは、古くから鎮痛作用や抗炎症作用が知られています。パルミトイルエタノールアミドはCB1とCB2には親和性を有しませんが、CPR55に作用することや、アナンダミドの働きに影響することから、内因性カンナビノイドの一種という意見もあります。様々な原因で起こる神経障害性疼痛の軽減に有効性が臨床試験で確認されています。他の治療薬で改善しない疼痛に対して効果があることが報告されています。副作用はほとんど無く、他の鎮痛薬との併用も問題なく、通常の鎮痛薬と併用することによってその鎮痛効果を高めます。他の薬との相互作用も問題ありません。PPARαと内因性カンナビノイドシステムに作用し、抗炎症作用を有するので、神経難病やがん治療にも役立ちます。【PEAはPPARαと内因性カンナビノイドシステムを介して鎮痛作用を示す】CB1受容体は神経細胞(ニューロン)の間の神経伝達物質の放出を制御することによって、中枢神経レベルと末梢神経レベルの両方で疼痛を軽減するように働きます。ニューロンに発現しているCB1受容体のアゴニスト(作動薬)は神経の活動性に作用して鎮痛作用を発揮しています。CB2受容体は肥満細胞やグリア細胞(ミクログリアやアストロサイト)の活性を抑制し、炎症性サイトカインやケモカインなどの産生を抑制して痛みを軽減します。)や内因性カンナビノイドシステムを介して鎮痛作用を発揮します。ミクログリアの活性化抑制にPPARαとレチノイドが相乗的に作用することが報告されています。以下のような報告があります。(PPARα)は脂質代謝と炎症反応において重要な役割を担っている。ゲムフィブロジル(gemfibrozil)とフェノフィブラート(fenofibrate)が、多発性硬化症の動物実験モデルである自己免疫性脳炎の臨床症状の発現を阻止することを示した。発症において重要な関与をするミクログリアのマウス初代培養細胞に対するPPARαアゴニストの作用を検討した。PPARαアゴニストのシプロフィブラート(ciprofibrate)、フェノフィブラート(fenofibrate)、ゲムフィブロジル(gemfibrozil)とWY14,643はそれぞれサイトカインで刺激されたミクログリアにおける一酸化窒素(NO)産生を用量依存的に阻害した。フェノフィブラートとWY14,643による阻害活性はゲムフィブロジルやシプロフィブラートの阻害活性より強力であった。リポ多糖(LPS)で刺激したミクログリアを使った実験では、フェノフィブラートとWY14,643だけがNO産生を強力に抑制した。PPARαアゴニストはLPSで刺激したミクログリア細胞からの炎症性サイトカイン(IL-1β、TNF-α、IL-12p40)とケモカインのMCP-1の分泌を阻害した。レチノイドX受容体(RXRs)はPPARα受容体を相互作用し、そのヘテロダイマーがPPAR-応答性の遺伝子の発現を制御している。RA)はLPS-刺激ミクログリアによるNO産生を阻害した。RAとPPARαアゴニストのフェノフィブラートは相乗的にミクログリア細胞からのNO産生を阻害した。IL-6)の発現を阻害した。以上の結果から、活性化ミクログリアの関与が指摘されている多発性硬化症の治療にPPAR-αとRXRのアゴニストの組合せの有効性が示唆された。ミクログリアの活性化抑制は神経障害性疼痛の軽減に有効です。CB2受容体を活性化してミクログリアやアストロサイトを抑制する方法としてβカリオフィレンがあります。シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤のcelecoxib(セレコックス)も内因性カンナビノイシステムによる鎮痛効果を増強することが報告されています。様々な神経障害性疼痛の治療法としてパルミトイルエタノールアミドとβカリオフィレンとcelecoxib(セレコックス)とレチノイド(イソトレチノイン)の組合せを試してみる価値はあります。ダメージを受けた神経の修復を促進するアセチル-L-カルニチンを併用すると効果を高めることができます。漢方がん治療がんの補完医療がんの代替医療お問い合わせ。