構造を効率的に解析する新手法を開発した。・これまで、膜タンパク質は取扱いが難しく、効率的に構造を決定することは困難だった。利用して、膜タンパク質の立体構造を迅速に解明する、世界初の技術の開発に成功しました。膜タンパク質は水溶性タンパク質と異なり取り扱いが難しく、その分子構造を可視化するには多くの課題の克服が必要です。膜タンパク質の新規構造が決定された事例は皆無でした。合成して膜タンパク質を標識し、SACLAの実験技術と融合することで、膜タンパク質の構造を迅速に決定する手法を開発しました。本研究成果により、膜タンパク質の構造解明が加速して生命現象の分子レベルからの理解が進むとともに、創薬ターゲットとして重要な膜タンパク質構造を基礎とした新薬の設計・開発など、医療分野への応用も期待されます。America(PNAS:米国科学アカデミー紀要)」に公開されました。膜タンパク質とは、生体膜に組み込まれたタンパク質分子です。エネルギー合成といった重要な機能を担っています。近年は創薬ターゲットとして注目されており、膜タンパク質に結合して機能を阻害または促進する化合物が薬剤候補として盛んに探索されています。この膜タンパク質のはたらきを分子レベルで理解するには立体構造の解明が必要です。膜タンパク質は脂質(油)となじみやすく水に溶けにくいため、生体膜の外に存在する水溶性タンパク質と比べ、立体構造の決定に時間・費用・労力がかかるなど、多くの課題が残されていました。確立が待望されていました。微結晶と混ぜるだけで、効率よく膜タンパク質の重原子標識ができることを見出しました。(SIR)、異常散乱を用いた重原子同型置換法(SIRAS)の各手法で膜タンパク質の立体構造が決定できることを、世界で初めて実証しました。重原子界面活性剤が利用できることを明らかにし、今回開発した新しい構造決定法が今後、多様な膜タンパク質に応用できることを示しました。本研究成果が社会に与える影響(本研究成果の意義)本研究で開発した新しい膜タンパク質構造決定法により、水溶性タンパク質に比べて大きく遅れていた膜タンパク質の構造解明が加速し、生命活動の仕組みの理解が分子レベルから進むことが期待されます。アレルギー等の多様な疾病に関与し、創薬ターゲットとしても重要な膜タンパク質の構造を基礎にした新薬の設計・開発など、医療分野への応用も期待されます。America(PNAS:米国科学アカデミー紀要)」に掲載されました。(15K18487)」および「生体モデル膜における脂質分子の動的配座とドメイン構造(16H06315)」の一環で行われました。システムを利用しました。プロジェクト」研究代表者を兼任)等による合同研究チームにより行われました。生体膜に組み込まれたタンパク質分子。細胞は、細胞膜によって内部と外界を隔て、細胞内にも膜状構造を組織して細胞小器官を形づくっている。エネルギー合成といった重要な機能を担う。創薬ターゲットとして注目される膜タンパク質が数多くあり、それらに結合して機能を阻害または促進する化合物が薬剤候補として盛んに探索されている。膜タンパク質の構造研究は、生命科学のフロンティアのひとつである。加速器の中で電子の集まりを正確な制御の下で一斉に振動させ、超高輝度のX線レーザーを発生させることができる(SPring-8が発生するX線の10億倍の明るさ)。国家基幹技術のひとつとして、2011年に完成した世界最先端施設である。Crystallography)多数の微小結晶を含む液体等をインジェクターから噴出しながら、X線自由電子レーザー(XFEL)を連続的に照射して結晶構造を解析する新しい実験手法。従来の放射光施設での解析で通常使われる大型の結晶を調製する手間を省ける利点がある。結晶構造を常温状態かつ放射線による損傷のない状態(常温無損傷構造)で決定できる。SFXの応用として『時分割SFX』があり、タンパク質が機能しながら動く様子を高解像度で観測することができる革新的な技術である。2つの部分をもつ物質で、石けんや洗剤の主成分である。界面活性剤の分子構造中にヨウ素等の重い原子を含むよう合成した特殊な化合物である。放射線損傷X線のもつエネルギーによって、X線と相互作用した分子が壊れること。分子が壊れる過程で生じる電子や、壊れた分子から生成する反応性の高い分子が観察対象の分子と化学反応をする場合も含む。一般に、タンパク質結晶の放射線損傷は、X線と水の相互作用をきっかけに、X線照射後ピコ秒(1兆分の1秒)の時間スケールで水から生成する反応性の高い分子がタンパク質と化学反応することで起きることが多い。重原子などに由来するX線の異常散乱効果などを利用して得られた位相情報にもとづきタンパク質構造を新規に決定する方法。(SIRやMIR)、それらを組み合わせたSIRASやMIRAS法がある。SFXでの成功例は数例しか報告されておらず、今回の研究成果は、膜タンパク質およびヨウ素原子で世界初となる。物質はX線を吸収するが、この吸収は物質に含まれる元素固有のX線エネルギー(吸収端)で大きくなる。その際、散乱能が急激に変化する。この共鳴効果を異常散乱効果と呼び、結晶を形づくる分子の構造を決めるのに利用される。バクテリオロドプシン高度好塩菌の細胞膜に存在する膜タンパク質で、発色団レチナールをもつため紫色をしている。光駆動プロトンポンプとしてエネルギー変換機能を担う。立体構造が解明された膜タンパク質のひとつ。膜タンパク質としては扱いやすい性質をもつため、膜タンパク質のモデル分子として各種実験に用いられている。Gタンパク質共役受容体(GPCR)真核細胞の細胞膜を7回貫通する特徴的な構造をもつ膜タンパク質。細胞外からのシグナル(神経伝達物質やホルモン等)を受容して構造変化を起こし、細胞質側に結合している三量体Gタンパク質を介して細胞内にシグナル伝達を行う。人体には800種類以上のGPCRが存在し、多くの疾病に関与しているため、創薬ターゲットとして重要である。市販薬の約4割はGPCRをターゲットとしている。構造解析が困難な膜タンパク質のひとつとして知られており、GPCRの機構解明に重要な貢献をしたコビルカとレフコウィッツが2012年のノーベル化学賞を共同受賞した。http://www.chem.sci.osaka-u.ac.jp/lab/murata/研究者のコメント膜タンパク質を効率的に標識するための重原子界面活性剤の開発過程は試行錯誤の連続でした。本研究成果をもとに膜タンパク質の新規構造が次々と解明され、生命現象の分子レベルでの理解が進むとともに、構造をもとにした創薬化学が発展し、病気で苦しむ多くの患者さんの治療につながる新薬が開発されることを願っております。