1991年(平成3年)8月14日,米国;1992年(平成4年)5月7日,米国。)を有している(甲13)。)をし(甲1),平成22年4月22日,本件延長登録出願につき,手続補正を行った(甲5)。原告は,平成22年6月8日付けで,拒絶査定を受け(甲6),同年9月15日,拒絶査定不服審判(不服2010-20810号事件)を請求した(甲7)。庁は,平成24年4月23日,請求不成立の審決(以下「審決」という。)をし,その謄本は,同年5月8日,原告に送達された。求項15に係る発明を「本件発明」という場合がある。H鎖アミノ酸配列およびL鎖アミノ酸配列を含む抗体であって,残基60がアスパラギン酸で置換され,残基61がプロリンで置換され,残基67がイソロイシンで置換されている(抗体中のアミノ酸残基の番号付けはカバットらの番号付けに基づく)ことを特徴とする抗体。係る処分を「本件処分」という。本品は,チャイニーズハムスター卵巣細胞で生産されるマウス抗ヒトIgEモノクローナル抗体の相補性決定部及びヒトIgG1に由来する定常部とフレームワーク部からなるヒト化マウス抗ヒトIgEモノクローナル抗体である。本件処分を受けたオマリズマブ(遺伝子組換え)は,特許請求の範囲の15項に記載の抗体を遺伝子組換えにより製造したものである。審決の理由は,別紙審決書写しに記載のとおりであり,その概略は以下のとおりである。別紙の図1によれば,本件処分の対象とされた医薬品であるオマリズマブ(遺伝子組換え)は,451アミノ酸からなるH鎖(重鎖)を有するヒト化マウス抗体であると認められる。項15の抗体に含まれるH鎖は453アミノ酸からなるものであり,本件処分におけるオマリズマブ(遺伝子組換え)は,本件特許の請求項15に記載された抗体に該当しない。件処分を受けることが必要であったとはいえない。審決は,本件発明の抗体に含まれるH鎖は453アミノ酸からなると解釈した上,本件処分におけるオマリズマブが451アミノ酸からなるH鎖(重鎖)を有するから,本件処分におけるオマリズマブは本件発明の抗体に該当しないと判断した。)の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識に照らすと,同記載は誤記であることが明らかであるから,審決の上記認定には誤りがある。本件特許の優先日当時,ヒトIgG1が,H鎖(重鎖)とL鎖(軽鎖)を有し,いずれも,N末端から約110個のアミノ酸配列は,抗原特異性に応じて部分的に異なった配列を有する可変部(V領域)であり,それ以外の部分は,各クラスで配列がほぼ一定である定常領域(C領域)であり,さらにそのC領域は,約110個のアミノ酸からなる3つの単位より構成されていることが周知であった。H鎖についてみれば,N末端より順に,可変領域,第一定常領域(CH1領域),第二定常領域(CH2領域)及び第三定常領域(CH3領域)から構成されている。可変領域中,抗原分子と直接接触する領域は,超可変領域又は相補性決定部位(CDR)と呼ばれている。胞や好塩基球を活性化しない抗体に関する発明である。体(ドナー抗体)のCDR中の残基で置換したものである。領域がカバットヒトκサブグループIであるレシピエント抗体を用いたことが記載されている。定常領域については,アミノ酸配列はほぼ一定であるため,上記のような記載はない。Interest」(甲18。以下「カバットらの文献」という。)に記載のアミノ酸配列を用いているのであるから,定常領域についても,カバットらの文献に記載のアミノ酸配列が用いられていると,合理的に理解される。1型抗体の作成には,レシピエント抗体として,ヒトIgG1が用いられたと理解できる。IGG1’CL及び37KOLの4つのヒトIgG1について,アミノ酸配列が記載されている。上記4つのヒトIgG1のアミノ酸配列は,150番のアミノ酸がGluである場合とGlnである場合があること,222番のアミノ酸がLysである場合とArgである場合があることを除いて,全て同一である。列と同一であり,150番目のアミノ酸はGlu又はGln,222番目のアミノ酸はLys又はArgであると理解したといえる。列中の残基を,マウス抗体(ドナー抗体)のCDR中の残基で置換するためには,ヒト免疫グロブリンの残基とマウス抗体の残基の対応付けを行う必要があるところ,本件明細書では,この対応付けに,そのような対応付けが既になされているカバットらの文献に記載されたアミノ酸残基の番号(以下「カバットらの残基番号」といい,同文献におけるアミノ酸残基への番号付けを「カバットらの番号付け」という。本件明細書の配列番号8のアミノ酸配列の残基には,カバットらの残基番号ではなく,特許庁における「塩基配列又はアミノ酸配列を含む明細書等の作成のためのガイドライン」等と同様に,最初から453番まで通し番号が付けられている。解するために,配列番号8の残基番号とカバットらの残基番号の対比を行う必要が生じる。1型抗体の作成に用いられたレシピエント抗体であるヒトIgG1のCDRのみがドナー抗体からの残基と置換され,定常領域は,ヒト化に際して,ドナー抗体からの残基と置換されることはない。本件特許の優先日当時,定常領域においても,アミノ酸残基の置換・挿入により,その立体構造が変化し,それによって抗体の機能に悪影響が生じ得ることが理解されていた。業者は,それが天然に存在する多型又はバリエーションであると,理解することはない。1型抗体の定常領域であるCH1領域は,カバットらの文献に掲載されたヒトIgG1のアミノ酸配列と完全に一致すると考えるはずである。ところが,配列番号8のCH1領域のアミノ酸配列うち,125番のLys(リシン)及び126番のGly(グリシン)に対応する配列が,カバットらの文献に記載されたアミノ酸配列には存在せず,その点で,配列番号8のアミノ酸配列はカバットらの文献に記載されたアミノ酸配列と齟齬する。2つのアミノ酸の挿入,すなわち,6つの塩基が突然変異によって挿入するとは考えられず,実際,ヒトIgG1の定常領域であるCH1領域中に,Lys,Glyが付加された配列は,今日まで報告されていない。行時点では,ヒトIgG1のCH1領域のアミノ酸配列は,前記の4つしか知られていなかったのであり,それまで見つからなかった特殊なCH1配列を有するヒトIgG1をあえてレシピエント抗体として用いたと理解するのは極めて不自然である。そのような特殊な配列を用いたのであれば,その技術的意義が記載されているはずであるが,本件明細書にはその記載はない。したがって,CH1領域のアミノ酸配列については,明示の記載がなくとも,通常のアミノ酸配列を用いたものと,当業者は理解する。以上によると,配列番号8の125番及び126番のLys,Glyの2つのアミノ酸は,誤記により挿入されたことは明らかである。書の配列番号8が「配列の長さ453アミノ酸」との記載が「配列の長さ451アミノ酸」の誤りであることも明らかである。この点,被告は,カバットらの文献にも,アミノ酸が挿入されている例が7記載されているとして,原告の主張は理由がないと主張する。被告の主張は,以下のとおり失当である。カバットらの文献には,抗体のアミノ酸配列が網羅的に記載されていると理解されていたから,当業者は,カバットらの文献に記載されていない以上,他の部位にアミノ酸が挿入されている事例がある可能性は極めて低いと理解していた。仮に,当業者が,カバットらの文献には掲載されていないヒトIgG1のCH1領域の配列であって,既に掲載されている配列にはないアミノ酸残基が挿入されている事例が存在する可能性があると考えたとしても,それは,カバットらの文献の配列の表において,「ギャップ」で示されている部位,すなわち,「アミノ酸残基が挿入されている配列を有する抗体が,他の動物種ではあるにせよ,実際に存在し,機能している」ことが明らかな部位における挿入に限られると考える。カバットらの文献に記載されたヒトIgG1のCH1領域のアミノ酸配列で,全長が記載されているものは4つあるが,これらの116番のThr(スレオニン)と117番のLys(リシン)の間(配列番号8の125番と126番のアミノ酸残基の位置に相当)には,ギャップは存在しない。以上に照らせば,ギャップの存在しない部位にLys,Glyというアミノ酸2残基が挿入された配列番号8に接した当業者は,配列番号8におけるLys,Glyの挿入が,天然に存在するバリエーションや多型であると認識することはなく,誤記であると認識するはずである。1型のH鎖(重鎖)のアミノ酸配列であることが記載されている。号8のアミノ酸番号122以降が,カバットらの番号付けで113Aから223CのCH1領域を含む定常領域に対応し,配列番号8は,上記抗体の定常領域を含む,H鎖のアミノ酸配列を明確に示している。配列番号8には,CH1領域に位置する125番のLys及び126番のGly(一文字記号ではそれぞれK及びG)が一貫して含まれている。配列番号8のアミノ酸の数として,上記の125番のLys及び126番のGlyを含むものして,「453」と記載されている。領域κサブグループI)」ことは記載されているが,そのCH1領域がどのようなアミノ酸配列を有するかについては,何ら記載がない。したがって,配列番号8のアミノ酸配列は,実施例4の記載と矛盾せず,配列番号8のアミノ酸配列は正しいものとして,記載されたとおりに理解すべきである。カバットらの文献によると,ヒトIgG1抗体である29NIEのCH1領域には,他のヒトIgG1抗体には見られない,カバットらの番号付けで223番のValの挿入が,ヒトIgG1抗体である35SACには,他のヒトIgG1抗体には見られない,カバットらの番号付けで113D番のGlx及び113E番のSerの挿入が見られ,また,ヒトIgG1抗体である37KOLと39LEC9を比べると,37KOLには39LECに見られない,カバットらの番号付けで219番のVal及び220番のAspの挿入が見られる。上記のようなCH1領域の両端付近の部分以外にも,例えばマウスIgG1抗体やヒトIgG2抗体のCH1領域の様々な部分に,同様にアミノ酸の挿入が見られる。体でも,同様の頻度で起こり得ると考えるべきである。したがって,突然変異によってアミノ酸が2個挿入されるような多型はないということはできない。抗体の機能に悪影響を及ぼさずにアミノ酸残基の置換・挿入ができる部位について,理論的な限定を行うことはできないことから,当業者はそのような部位が「ギャップ」で示されている部位に限られると考えるとはいえない。原告は,本件明細書の記載によると,レシピエント抗体のCH1領域のアミノ酸配列は,カバットらの文献に記載されたアミノ酸配列であると理解されると主張するが,以下のとおり,原告の主張は失当である。領域は,いずれも可変領域であり,定常領域に含まれるCH1領域とは別の領域である。配列を予測できることを示したものではない。域で用いられるアミノ酸配列とは無関係であり,上記記載から,レシピエント抗体の定常領域についても,カバットらの文献に記載されているアミノ酸配列が用いられていると理解されるとはいえない。領域におけるアミノ酸の変異が,抗体の抗原結合能力に大きく影響するためである。領域に対する関心ほど高くないことからすると,仮にレシピエント抗体のCH1領域がカバットらの文献に記載されたアミノ酸配列と多少異なっていたとしても,その点を明細書に記載しないことは十分にあり得る。カバットらの文献は,刊行物に掲載されたアミノ酸配列を集めたものであり,ヒト抗体のアミノ酸配列を網羅的に解析したものではないし,公知のアミノ酸配列をすべて集めたものとも,また同文献に記載されたヒトIgG1抗体のCH1領域のアミノ酸配列が同領域を代表するものであるとも記載されていない。ヒトIgG1抗体のCH1領域のアミノ酸配列が,カバットらの文献に記載のアミノ酸配列に基づいて一般化できるとも,記載されていない。列を有する抗体の参照文献は記載されているが,研究者が上記参照文献の抗体を使用しなければならない事情も存在しない。配列と同一であるとはいえない。付けを行い,配列番号8のアミノ酸配列は,CH1領域である125番及び126番にLys及びGlyが挿入されている点で,カバットらのアミノ酸配列と相違し11ており,これらの挿入は誤記であると認識すると主張する。ヒト由来のレシピエント抗体と非ヒト由来のドナー抗体について,カバットらの残基番号を用いた対応付けが行われる理由は,レシピエント抗体のCDR中のアミノ酸残基をドナー抗体のCDR中のアミノ酸残基で置換するのに必要であるからである。他方,抗体のヒト化において,アミノ酸残基の置換等,アミノ酸残基の修飾が行われない定常領域については,このような対応付けをする必要性がない。番号との対応付けを行うとはいえない。その理由は,以下のとおりである。本件明細書には,以下の記載がある(甲13)。IIに対して識別結合が可能なポリペプチドに関する。」(特許公報3頁6欄10行~15行(以下,当該箇所が記載された特許公報の頁等のみで特定する。抗体の他の抗原結合配列など)である。性決定部位(CDR)からの残基が所望の特異性,親和性および能力を有するマウス,ラットやウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)のCDRからの残基で置換されているものである。Health),ベセスダ,メリーランド州,1987))のものであることに注意すべきである。中にA60N,D61PおよびF67I;13(略)(上記定義において抗体中のアミノ酸残基の番号付けはカバットらの番号付けに基づくものである。1型のH鎖およびL鎖配列(SEQ.ID.8および9)を示す。」(6頁12欄30行~31行)「変異体抗huIgE抗体まずFCELには結合することができるがFCEHには結合することのできない一群のマウスモノクローナル抗体を得ることにより,変異体抗huIgE抗体を製造した。そのような8つのマウスモノクローナル抗体(MAE10,MAE11,MAE12,MAE13,MAE14,MAE15,MAE16,およびMAE17と称する)を,ヒトIgEまたはhuIgEの残基315-547からなるポリペプチドでマウスを免疫し抗IgE活性についてスクリーニングすることを含む通常の方法により得た。」(19頁37欄1行~38欄4行)「IgE-一価に加え,他の態様において,最大の比率のヒト配列を含有するように(必要なまたは所望の活性の保持と同程度に)抗体を修飾する,すなわち,キメラに変換すなわちヒト化する。キメラの作製および抗体のヒト化のための一般的な方法が知られている(上記のように)。-VL境界またはフレームワーク中に置換する。」(20頁40欄18行~29行)「MAE11抗体が有する特性は治療用に使用するのに好ましかった。H鎖であったが,他のいずれのヒト抗体も好適に用いることができる。領域κサブグループI)。第一の型,humae11v1または1型を表8に記載する。」(35頁70欄28行~33行)特許公報50頁から53頁にかけて,配列番号8として,冒頭に「配列の長さ:453アミノ酸」と記載された上で,3文字表記により合計453のアミノ酸配列が記載され,その下に,1から453まで5毎に番号が付されている。記により記載されている。その125番から128番までのアミノ酸配列は「KGKG」であり,上記の配列番号8の125番から128番までのアミノ酸配列と同じである。カバットらの文献カバットらの文献は,カバットらが収集した,免疫グロブリンのシグナル領域,可変領域及び定常領域のアミノ酸配列を領域ごとに一覧化したものである。甲17は1991年(平成3年)に発行されたカバットらの文献の第5版であり,発行するまでに公表されたデータが収集,一覧化されている。カバットらの文献では,各免疫グロブリンのアミノ酸配列を,同じ領域の同じアミノ酸配列ができるだけ並ぶように位置合わせを行い,ギャップを挿入することにより,対応するアミノ酸残基に共通の番号を付す方法による整理がされている。領域)のアミノ酸配列には0から113の番号が,CH1領域のアミノ酸配列には113Aから223Cの番号が付されている。IGG1’CL,37KOLの4つだけ(以下「抗体EU等」という。列が10未満)だけが解明されていた。上記の全長が解明されている4つの抗体EU等では,114番から223番(ただし150番及び222番を除く。)についてのアミノ酸配列が一致しており,150番についてはGlu又はGlnのいずれかであり,また222番についてはArg又はLysのいずれかであった。1型のH鎖のアミノ酸配列が配列番号8で特定されている。1型のH鎖のアミノ酸残基60,61及び67を所定のアミノ酸残基に置換した抗体である。この置換されるアミノ酸残基の番号(60,61及び67)は,カバットらの番号付けに基づくものであることが,特許請求の範囲に記載されている。変領域(V領域)と定常領域(C領域)から成る。可変領域の中の超可変領域(相補性決定部位,CDR)は抗原結合部位を形成し,抗原特異性に応じて配列が異なっている。これに対し,定常領域は,抗原との結合には関与しない。ヒトIgG1抗体では,H鎖は,N末端から約110のアミノ酸からなる可変領域と,それぞれ約110のアミノ酸からなるCH1,CH2及びCH3の定常領域からなる。(甲19,23)16ヒト化抗体は,ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)のCDRからの残基が所望の特異性,親和性及び能力を有するマウス等の非ヒト種(ドナー抗体)のCDRからの残基で置換される。ヒト化抗体がヒトの体内で抗原として認識されないためには,非ヒト抗体からの残基での置換は最小限とするのが望ましい。件明細書には,定常領域について何らかの置換,挿入等を行った旨の記載はない。1型のH鎖のアミノ酸配列は,マウス抗体(ドナー抗体)からの残基で置換されているのは,抗原分子と結合するCDRに限られ,抗原分子との結合に関与しない定常領域については,ヒト免疫グロブリン由来のものであると理解するのが合理的である。要」(26頁)によると,MAE11型のアイソタイプはIgG1である。残基を置換することとなる。業者は,配列番号8のアミノ酸配列に,ヒトIgG1のH鎖のカバットらの番号付けを対応させる。17前記のとおり,カバットらの文献によると,ヒトIgG1の抗体EU等は,CH1領域の114番から223番(ただし150番及び222番を除く。)についてのアミノ酸配列が同一であり,配列番号8のアミノ酸配列と,カバットらの文献に記載されたヒトIgG1のH鎖の番号付けとを対比すると,配列番号8のCH1領域のアミノ酸配列は,125番にLys,126番にGlyが挿入されている点,すなわち,カバットらの番号付けで117番のLys,118番Glyの後に,さらに「Lys,Gly」が挿入されている点で,カバットらの文献に記載されたCH1領域のアミノ酸配列と齟齬することが理解できる。定常領域の両方を含めて取得し,修飾が行われる部位がどこであるかにかかわらず,配列番号8のアミノ酸配列とヒトIgG1のH鎖のアミノ酸配列全体とを対比するものと解される。そこで,カバットらの文献との対比結果等を考慮するなど総合的な観点から,配列番号8の125番のLys及び126番のGlyの記載が誤記によるものといえるかどうかについて検討する。本件明細書に接した当業者は,配列番号8のCH1領域のアミノ酸配列が125番にLys,126番にGlyが挿入されている点でカバットらの文献におけるヒトIgG1の配列と異なっているのは,誤記によるものであると認識18すると認められる。その理由は,以下のとおりである。報を提供する基礎的資料であった(甲20,24)。カバットらの文献は,同文献が発行されるまでに収集された抗体のアミノ酸配列の情報が全て掲載されているものであり,1991年(平成3年)にその第5版が発行されていることから(甲17,乙2),本件特許出願時である平成4年8月当時,当業者は,それまでに判明した抗体のアミノ酸配列は,基本的には,カバットらの文献に記載されていると認識していたと認められる。抗体のヒト化は,ヒトに投与した場合の抗原性を低減するために行われるものであり,背景となるヒト抗体は一般的な配列のものを使用するのが望ましいと考えられること,及び,本件明細書には,レシピエント抗体として,特別な抗体を使用した旨は,何ら記載がされていないことからすると,レシピエント抗体として使用されたのは,一般的な抗体(本件発明では一般的なヒトIgG1)であると理解できる。前記のとおり,カバットらの文献によると,CH1領域全長についてアミノ酸配列が判明しているヒトIgG1である抗体EU等のCH1領域は,カバットらの番号付けで114番から223番(ただし150番及び222番を除く。域のアミノ酸配列も,これと同じであると認識すると認められる。1型のCH1領域のアミノ酸配列も,カバットらの文献に記載された上記のCH1領域の配列と同じであると理解するものと認められる。業者は,配列番号8の125番のLys,126番のGlyは誤って挿入記載されたものであると合理的に理解するものと認められる。被告の主張は,以下のとおり採用できない。領域κサブグループIであるとの記載があることから,本件明細書に接した当業者は,通常,本件明細書において,本件発明はカバットらの文献を基礎として説明されていると認識し,これを理解するためにカバットらの文献を参照し,対比すると解される。列のデータが収集されたものであるから,同文献に掲載されていない未知の抗体の存在する余地があり得ないではない。者の理解において,新たに抗体ないしアミノ酸配列が発見されたと想定することは考え難く,当業者は,本件特許出願時において公知となっているヒトIgG1のCH1領域のアミノ酸配列は,カバットらの文献に記載されていると認識すると認められる。列が,ヒトIgG1のCH1領域のアミノ酸配列を代表する配列であると認識するものと認められる。本件明細書には,本件発明に用いられたレシピエント抗体がカバットらの文献に記載された抗体のバリエーションであるとの記載はない。確かに,CH1領域は抗原結合に関与しない。響を与える可能性があることに照らすならば(甲26),仮に,定常領域において,使用されたレシピエント抗体のアミノ酸配列が公知のものと相違していた場合に,定常領域であるとの理由により,その点の説明が省略されるとは考えにくい。確かに,カバットらの文献には,他の抗体にはないアミノ酸の挿入が見られる抗体の例が記載されていることを考慮すると,公知のアミノ酸配列にアミノ酸の挿入された未知の抗体が存在する余地は否定できない。本件発明はカバットらの文献を基礎として説明されたものであることからすると,カバットらの文献に記載されていない抗体を使用したにもかかわらず,あえて本件明細書にその点に関する説明の記載を省略したものと解することは困難である。1型のCH1領域のアミノ酸配列も,カバットらの文献に記載された抗体EU等のアミノ酸配列と同じであると認識すると認められ,この点の被告の主21張は採用できない。小括そうすると,本件明細書に接した当業者は,配列番号8のアミノ酸配列にカバットらの番号付けを対応させ,配列番号8のアミノ酸配列が,125番にLys,126番にGlyが挿入されている点で,カバットらの文献におけるヒトIgG1の配列と齟齬があると認識し,この2つのアミノ酸は誤って挿入されたものであり,これらの挿入のない配列が正しい配列であると認識すると認められる。以上のとおり,特許請求の範囲(請求項15)に係る配列番号8のアミノ酸配列における125番の「Lys」及び126番の「Gly」の各記載は,誤記による挿入であると認定解釈することができる。鎖)を有するヒト化マウス抗体であって,特許請求の範囲(請求項15)の453アミノ酸からなるものであるとの構成を充足しないとの理由のみにより,請求項15に係る特許発明の実施に本件処分を受けることが必要であったとはいえない,とした判断には,少なくとも,そのことを理由とする限りにおいては,誤りがある。施するために必要であったとはいえないことになる。審決は,453アミノ酸からなるものであるとの構成を充足しないとの理由のみにより,結論を導いていることから,再度の審理を尽くすため,主文のとおり判決することとした。以上のとおり,原告主張の取消事由は理由があり,審決にはその結論に影響を及ぼす誤りがある。