]Olaparibよ、お前もか。]Pertuzumabはいい薬。前へ23456HER2とタキソールの有用性との関係-その2-感心したのは、この論文がNEJMに掲載されて2週間も経たないうちに、ASCOからこの論文を解説するメールが来たことです。その内容は、“非常に興味深い研究結果であるが、臨床応用するには時期尚早である。”という、まあ当たり前の事なのですが、その内容にではなく、論文発表からメールが来るまでの早さに感心しました。プロフェッショナルな学会だなあと思いましたね。日本乳癌学会でも、このような重要な研究結果が出たら、すぐにその内容を検討して会員に情報を流すような態勢がとれるといいんですけどね。渡辺理事、どうですか?もちろん、この研究結果(仮説)が確かなものであると証明するためには前向きに検討する必要があります。B28でもこの結果が再現できるのであれば、HER2陰性ER陽性リンパ節転移陽性乳がんでACの後のPTXの追加効果が無い(もしくは低い)という蓋然性が高くなるでしょう。アンスラサイクリン+タキサンの試験でも同様な結果が得られれば、後ろ向きの研究結果とはいえ、さらに蓋然性が高くなると思います。この仮説に反する試験結果もあります。FEC-DTX)の統合解析において、タキソテールはERの状況で再発抑制効果が変わらないという結果がASCO2007で発表されています。PACS01は、HER2ではサブセットを分けていませんでした。タキソールとタキソテールでは違う傾向があるのか。同時併用と逐次併用という投与スケジュールによって異なるのか、この点も気になります。臨床的に非常に興味深い=重要な問題なので、今後常にデータをフォローする必要がありますね。当院治療中の方でこのブログを読まれた方は、タキソールどうしようかなと思われる方がおられるかもしれません。当院では、ASCOのレターに書かれているように、新たなデータが出るまでは、HER2陰性ER陽性の方もリンパ節転移が陽性であれば、タキソールをお勧めするのを今までどおりスタンダードとします。論文HER2とタキソールの有用性との関係-その1-リンパ節転移陽性乳癌の術後化学療法において、タキソールは標準治療薬となっています。AC-タキソールの比較により検証したのは、CALGB9344というエポックメイキングな試験です。この試験の中間解析の結果が発表された時から、ER陽性とER陰性ではタキソールの追加効果の大きさが異なるのではないか、と言われていました。アンスラサイクリン+タキサンを比較した試験では、ERの状況と無再発生存率の改善効果についてバラツキがあったため、現時点では日常臨床においてERの状況でタキサンを使用するかどうかを決めることは推奨されていません。HER2の状況とタキソールの効果については、進行再発ではいくつかの試験で検討されていますが、術後療法での検証はなされていません。いった背景から、HER2ならびにERの状況がタキソールの追加効果に影響を与えるかどうかの解析が、CALGB9344の全3121例から無作為に選ばれた1500例のうち組織が利用できた1322例を利用して行われ、その結果が先月のNEJMに掲載されました。CALGB9344試験では、アドリアシンの増量効果とタキソールの追加効果という二つの命題を検証する2x2のファクトリアルデザインがとられていたため、以下の結果が得られました。無再発生存率は改善しない。2HER陽性乳癌とHER2陰性・ER陰性乳癌に対しては、タキソールの追加で無再発生存率が改善するが、HER2陰性・ER陽性乳癌に対してタキソールを追加しても、無再発生存率は改善しない。全症例の過半数を占めるHER2陰性・ER陽性乳癌に対してタキソールを追加する効果が無い、ということが真実だとすると、臨床的に非常に大きなインパクトがあります。(リュープリン)とGoserelin(ゾラデックス)があります。この2剤はどちらが優れているか、どちらを使えばよいのか、といったことを、患者さんに良く聞かれます。リュープリン3ヵ月製剤とCMFを比較した臨床試験が論文化されたので、ここで考察をしたいと思います。ゾラデックスは臨床試験におけるデータが豊富で、世界的にも標準として使用されている薬剤です。医療者にとっては、事前の調整を必要とせずにすぐに使用できるという製剤上の利点があります。注射した後に針が自然と引っ込むよう設計されているので、医療安全において優れています。針が太いために注射は相当痛く、この点患者さんからかなり不評です。現時点では1ヵ月製剤しかありません。リュープリンは、臨床試験におけるデータがゾラデックスほど多くはありません。study)の結果が最近論文化されました。無再発生存期間が同等で全生存期間では勝っている理由をどう考察するのか興味がありましたが、discussionでは、“理由ははっきりせず、探索的な結果である”旨だけ記載されていました。これはしかたないですね。患者さんには好評です。1ヵ月製剤と3ヶ月製剤の両方が使用できます。3ヶ月製剤は、薬価が2倍で効果が3倍なので1月あたりの医療費は安くなりますが、局所反応による硬結を認めることがあります。どちらの製剤を使用すべきでしょうか。結論から言えば、私はどちらでも良いと考えています。その理由は、このタイプの薬剤は下垂体からのLHRHの放出をブロックし月経を停止させ、その結果卵巣からのエストロゲンを抑制することで抗腫瘍効果を発揮するため、薬剤の違いは効果に大きく影響しないと考えられるからです。世界的にはどう考えられているのでしょうか。ヨーロッパを中心に現在行われている閉経前乳癌の臨床試験では、リュープリンでもゾラデックスでもなく、トリプトレリンという日本未発売の薬剤が使用されています。これは、世界的にも“月経を止めるのが治療の目的だから、薬剤の種類は何でもよいだろう”と考えられていることの証です。1ヵ月製剤と3ヵ月製剤の違いはどうでしょうか。臨床試験で1ヵ月製剤と3ヵ月製剤を直接比較するデータはありませんが、リュープリンは3ヵ月製剤でも1ヶ月製剤と同様にエストロゲンのレベルが抑えられていること、今回発表された臨床試験のデータから、どちらでも効果は同じではないかと思います。日常臨床では、以上のことを患者さんに説明して、薬剤を選択しています。余談ですが、アストラゼネカ社は、“ゾラデックスは臨床試験のデータが豊富で、リュープリンはデータが余り無い”というキャンペーンをしているようです。これは確かにその通りで、誰も異論がないでしょう。ゾラデックスの3ヵ月製剤が乳癌に適応拡大されたとしたら、どのようなキャンペーンをするのでしょうか。臨床試験のデータを重要視するアストラゼネカ社のことですから、ゾラデックスの3ヵ月製剤を使用した大規模臨床試験がなされているのでしょうね。結果を期待して待ちたいと思います。論文E1199試験からの考察AC-PTXにDFSで勝ったレジメを挙げましょう。FEC120)これらのなかで、どのレジメを選択するかというのは、人により異なるとは思いますが、私が日常診療で使用したいと考えるレジメは、AC-wPTXです。その理由を以下に挙げます。CEF:最も強力かもしれないが、最も使いづらいレジメでもある。抗生剤予防投与でも発熱性好中球の頻度が約1/4、遅発性心毒性の恐れなどです。観察期間が短いため、最終的にどの程度DFSが改善されるのかを知ることができるのはまだ先ということもあります。早く終わるし副作用も少なく良いのかもしれないが、治療費がバカ高くなるし日本では現実的でない。効果もAC-wPTXを大きく上回るとは考えがたい。・AC-DTX:DTXのdoseが100mg/m2であることが使いづらい最大の理由です。100mg/m2を使用したことがないし、承認用量よりかなり多い。発熱性好中球の頻度が約1/6、浮腫のコントロールがやっかい、といったところでしょうか。TACレジメではDTXのdoseが75mg/m2であることから、75mg/m2でも効果があることが推測されます。wPTXが使用できないときには、75mg/m2でこのレジメを使用します。AC-wPTX:末梢神経障害のリスクはやや高くなるものの、他の副作用は軽いため、正直使い易い上に効果も高い。コストが高くなり来院回数が多くなるのはデメリットではありますが、バランスの良いレジメと考えます。CEFを使用する必要がなくなったので、正直ホッとしています。その3“それはね、インタラクション(相互作用)があったというのです。試験全体のパワーが足らなくなったということです。”と大橋先生はおっしゃった(ように記憶しています)。それでは、PTX3週投与を標準アームとした4アームの試験と考えてよいのでしょうかと尋ねると、“いいんじゃないですか。パワーが足りないかもしれませんが。”とおっしゃいました(ように記憶しています)。“薬剤と投与方法の間に相互作用があったのがわかった”ということだそうです。“PTX3週投与を標準アームとした4アームの試験と考えてよい”ということです。study”であったということがわかります。統計学的に有意差が出ており、p値も十分に低いので、試験としてのパワーも足りていると考えてよいはずです。(医療統計家未確認)これで、すっきりしましたね。BMSもこの結果をふまえてadjuvantにwPTXをもっと勧めても良いと思うのですが、毎週投与はまだ当局に申請中とのことです。それにしても、もう何年も前に申請を出したような気がするのですが。その2各群別のDFSの比較をみてみましょう。0.79)と有意に良好でした。とこちらも有意に良好でした。DTX毎週投与は、PTXの3週毎投与と有意差はありませんでした。この結果を見ればわかるように、“PTXは毎週投与が優れており、DTXは3週毎投与が優れていた”のです。2x2ファクトリアルデザインの前提が崩れてしまっているのですね。この傾向は、2005年のサンアントニオでの発表から見られていたので、その頃から“ファクトリアルデザインの前提が成り立っていないので、この試験の結果をどう解釈したら良いのだろう”と漠然と考えてはいました。その時にはイベント数が少なく、各群間の優劣が今回ほどはっきりしていなかったため、経過観察としていました。彼女からは“良いです。”という返事をもらいました。医療統計家である大橋先生の御著書に“アメリカの臨床医の方が日本の臨床医よりも統計を学習していない。”という一文があったような気がしたので、疑い深い私は大橋先生ご本人に伺ってみることにしました。1週投与を比較するE1199試験のデータが、ASCOでアップデートされました。皆に忘れ去られかけていた試験です。この試験のデザインは、薬剤の比較と投与スケジュールの比較検定を同時に行う”2x2ファクトリアル・デザイン”です。採用されることも多いのですが、それぞれの治療効果がパラレルであることが前提です。この試験に関していえば、研究仮説が成り立つためには“どちらの薬剤も同じ投与スケジュールのほうが良いはず”という前提がなされているのです。具体的にいうと、”タキソールの1週投与が3週投与より良ければ、タキソテールでも同様に1週投与が3週投与より良いはず”という前提がなされているということです。検出力で捉える症例数が設定されています。毎週投与ともにDFSに有意差がありませんでした。study”という評価になります。向井先生も、“本試験はネガティブスタディーであった。”と結論付けています。programのなかで、印象に残るプレゼンテーションを紹介します。ついてのアップデートを挙げます。中でも、化学療法を行った後に卵巣機能抑制療法を追加することの意義について論じた部分は、非常に興味深いものでした。いままでは、化学療法の後に閉経になった人は、ならなかった人よりも予後がいいというような断片的なデータがありました。化学療法後に卵巣機能抑制療法を追加することの意義を検討した複数の臨床試験が行われています。単一の試験ではその有効性を示せたものはなく、複数の臨床試験を統合したメタ解析でも同様でした。より、20年で4.2%の絶対値での無再発生存率の改善が報告されましたが、化学療法を併用した場合には無再発生存率の改善が見られませんでした。このメタ解析の大きな欠点は、今日ではホルモン治療の対象とされないホルモン受容体陰性症例が相当の割合で含まれることです。SymposiumでDr.Cuzickが発表した、ER陽性症例に限ったLH-RHアゴニストのメタ解析のデータ(n=9,000)には、この欠点はありません。この報告では、無再発生存率が化学療法併用時にハザード比が0.88と統計学的に有意に改善されていたことが特筆されます。EBCTCGのメタ解析で証明されなかった、化学療法の後に卵巣機能抑制を追加することの意義が証明されたわけです。いままでは、単一試験ではその有効性が証明されなかったものの、40才未満のサブグループ解析では、どの試験も同様に卵巣機能抑制を追加することの有用性が示唆されていました。サブグループ解析の限界はよく言われることですが、複数の試験で同じ結果が報告されているときには、裏に何かが隠れていることが期待されます。療法の有用性を検討する臨床試験が組まれています。その結果を待たなくても、化学療法後に卵巣機能抑制を行う根拠になるような発表でした。個人的には、40歳未満の人には勧めたいように思います。40代後半の人には、おそらくお勧めはしないでしょう。40代前半の人は、悩ましいところ。月経の戻りをみて、ご本人と相談することになるでしょう。論文発表の時には、このあたりが少しでもわかるデータが含まれていれば良いのですが。それにしても、サンアントニオに出席してこの発表を聞いていたにもかかわらず、四国がんのO先生に教えられるまでその重要性を認識できていなかったことは、とても大きな反省点です。メッセージを入力してください。