]Olaparibよ、お前もか。]Pertuzumabはいい薬。BC03が論文になりましたサンアントニオで結果の発表はしていたのですが、やっとN-SASBC03が論文になりました。Jun;121(2):379-87.研究の概要を以下に書きます。無病生存期間と無再発生存期間の両方またはいずれか一方を改善することが報告されてきました。安全性については、アロマターゼ阻害薬による治療は、タモキシフェンに比べて子宮体がんを含む子宮内膜イベントや静脈血栓症の発現頻度が少ない一方、関節痛や骨粗鬆症・骨折の発現が多いとされています。欧米人と日本人では薬物代謝酵素の遺伝子多型が異なるため、その有効性と副作用が異なる可能性が指摘されています。手術後再発予防の治療として、1-4年間タモキシフェンが投与されたホルモン感受性閉経後乳がん患者を対象とし、そのままタモキシフェンを継続する群とアロマターゼ阻害薬(アナストロゾール)に切り換えて術後5年まで治療する群にランダムに割り付けされました。2002年11月から2005年12月までの間に706名の国内の乳がん患者さんの協力が得られ、71医療施設から登録がなされました。うち割付治療が開始された696名を解析対象としました。p=0.06)と、アナストロゾールに切り換えた群が再発を30%ほど減らすことが示唆され、日本人においてもアロマターゼ阻害薬の有用性が確認されました。安全性については、欧米人と同様にホットフラッシュ(ほてり)および膣分泌物の発現頻度はタモキシフェン群で、関節痛の頻度はアナストロゾール群で統計学的に有意に高くみられました。日本人ではどちらの群でも同等と考えられました。その理由は、おそらく日本人でもともと骨折や血栓症のベースラインリスクが低いためであると考えられます。欧米のデータのみを参考にして“タモキシフェンは血栓症のリスクが上がるから、危険だ!”式の議論をするのではなく、日本人のデータもきちんととることが重要である事がわかります。アロマターゼ阻害薬で心配される骨への影響が日本人では低い可能性が示唆されました。これは鹿児島の相良病院からも同様な結果の発表があるのですが、BC04の研究からアロマターゼ阻害薬の服用は、タモキシフェンと比較して骨代謝や骨密度の面からは不利である事がわかっているので(論文投稿中)、過度な安心は危険かもしれません。最後になりましたが、この場をお借りして研究にご協力頂いた乳がん患者の皆様と医療施設の皆様に御礼申し上げます。大豆イソフラボンを摂取する事で、乳がんの再発・死亡および全ての死亡率を3割ほど減少させることが、報告されました。ER陽性とER陰性でもイソフラボンの効果がほとんど変わらないのは、???という感じがしなくもありません。いずれにせよ、少なくても大豆やイソフラボンは乳がんに悪くはなさそうだという事は言えそうです。論文PARP1阻害薬-新たなターゲット-ER/PR/HER2が陰性の乳がん、いわゆるトリプルネガティブ乳がんがBRCAに異常のある遺伝性乳がんの表現型に近いことが知られています。領域がメチル化により不活化をうけるなどしてBRCAタンパクの発現が低下するため、DNAの二本鎖切断に対する遺伝子修復機構が阻害されていると考えられます。このような細胞では、一本鎖切断に起因する遺伝子異常を修復するPARPという遺伝子が過剰発現しており、この遺伝子産物の働きを抑えることで細胞死をより誘導しやすくなると考えられています。このPARPというタンパクを阻害する薬がトリプルネガティブ乳がんに対して有効であることが先日のASCOで発表されました。進行再発乳がん123名を対象としたランダム化第II相試験試験で、ゲムシタビン/カルボプラチン±PARP1阻害薬という試験です。全生存期間の中央値もPARP1阻害薬を使用した群で5.7カ月から9.2カ月にのびでいます(ハザード比0.348)。アバスチンなどどうでもいいと思えるくらい、おそろしく良い結果であり、もっと大規模な第III相試験が早くも行われるということです。乳がん患者さんから激しく叩かれることになるのではないでしょうか。(本日行われたたちてんウェブカンの話題からでした。)追伸:あー、嫌な記事を目にしてしまいました。現時点ではBSI-201の特許はあと数年で失効します。AC/CMF:その22.4年の期間の観察において、再発と死亡ともにゼローダが標準化学療法の約二倍に上っており、ホルモン受容体陰性と腫瘍径が大きな場合にはさらに悪くなることが示され、試験は600例あまり登録された時点で中止されました。ハザード比が2倍と言うことは、ゼローダは無治療よりも悪いのではないかというくらいの勢いです。こんなに悪いのでしょうか?6サイクルつまり18週間という期間が短いのではないかという説。大腸がんでは8サイクルで十分な効果がありますので、乳がんでももし効果があるとすると8サイクルを6サイクルにしただけで効果が全く台無しになるようなことは考えにくいのではないでしょうか。治療期間を長くしても標準化学療法と同じ効果が出るかどうか疑問に思います。大腸がんとの比較で考えると、途中で用量を下げることがしかたが無いにしても、まず2500mgから開始することが重要なのかもしれません。乳がんではFUの役割が大腸がんのように重要ではないのかもしれません。再発症例のデータではそれなりの有用性が示されていますし。AC-XTの試験結果が出るまでは確定的な事はいえませんが、少なくともこのスケジュールでゼローダを使うのはできません。70才以上の方が6割ほど含まれているにもかかわらず、AC/CMFが良好な忍容性と有用な効果を示したことが推測されたのは良かったのですが、ゼローダの効果がありえないくらいに悪い説明するよい理由は思い浮かびません。AC/CMF:何でこんなにゼローダが悪いのか?65才以上の高齢者乳がんの術後化学療法として、ゼローダと標準的な化学療法であるACもしくはCMFを比較した試験の結果が、NEJMにのりました。この試験はTACTと同様に標準療法が二種類どちらでも良いことになっていますが、TACTと異なりこの二種類の試験はどちらも効果において同等であることが証明されています。Bayesian”デザインをとっています。イベント数を途中でモニターすることにより、仮説が検証できるかどうかを経時的に見ながら、試験を行う方法と理解していますが、正直正しいかどうか分かりません。必要症例数を事前に適当に見積もっておくだけでよいのが特徴です。大橋靖男先生の近著をご覧になるのがよろしいかと。研究仮説は、ゼローダの標準的化学療法に対する無再発生存期間(RFS)についての非劣性です。差がある場合に検出しやすいエンドポイントです。この試験のゼローダの用量は、まず2000mgの二週投与一週休薬を一サイクル行った後に、2500mg/日に上げて全6サイクルですが、2500mgでの毒性が強く途中で量が2000mgに固定されました。当初のデザイン自体も“へえー”という感じですが、2500mgで毒性が強すぎてプロトコールが改変になったというのは、印象深いです。毒性が強く完遂が難しいことが報告されているからです。大腸がんにおけるFU系の薬剤としては、ゼローダが標準と考えてもよい結果を残しているのですが、乳がんでは違いました。論文TACT試験:よくわからない結果4162例の早期乳がんに対する術後療法試験として、FE60Cx4+DTX100x4を標準レジメ(FE60Cx8(n=1200)またはE100x4-CMFx4(n=800))と比較したTACT試験の結果がLANCETにのりました。結果は、タキソテールの追加投与による生存期間延長効果が認められませんでした。その主な理由は、試験デザインがまずいことが原因だと思います。E60は術後療法として使用するには、量が足りず効果があまり望めません。標準レジメがFE60Cx8だけであれば、かなりはっきりとした差が出た可能性がありますが、E100x4-CMFx4は、FE60Cx4+DTX100x4を効果として上回る可能性があります。効果に差があると思われる二つの治療法を標準レジメに含んだことがこの結果につながったのではないでしょうか。バイオマーカーによりタキサンの効果を予測できるのではないかというおまけの部分が評価されて、このようなデザインがまずくしかもnegativeな結果の試験でもLANCETにのるというのは、正に今風ですね。研究者がイギリス人であるというのもかなり効いているようにも思いますが、うがちすぎでしょうか。9805試験(n=1059)の結果が、ASCOで発表されました。印象的ではありますが、当たり前といえば当たり前の結果で、5年間無病生存率は、TACが91%、FACが86%(HR:0.66、95%CI:0.46~0.94、p=0.0202)とTACの勝ちでした。5年OSはTACが97%、FACが95%(HR:0.72、95%CI:0.40~1.30、p=0.2677)でした。001でみられた、TACはFACに比して再発リスクを28%,死亡リスクを30%有意に改善したというものとほぼ同じでした。移陽性と陰性で変わる訳ではないからです。リンパ節転移陰性症例でレジメ間の有効性に差がつきにくいのは、n0では再発率が低くイベント数が少ないからというだけです。当院では今までどおりAC-wPTXを標準治療とします。リンパ節転移がなくとも再発リスクが高いと見込まれる場合にもAC-wPTXは使用します。先日参加させて頂いた会の中で、ASCOで発表されたタモキシフェン10年と5年を比較したaTTom試験の中間解析結果のデータを手に入れることが出来ました。aTTomはATLASとペアで行われた試験で、今回の解析は8000名あまりの登録のうち7000名ほどのデータを解析した結果です。乳がんの再発が10年投与群で5年終了群と比較して5%ほどしか減っておらず、有意差もありませんでした。安全性については、子宮体がんの発症は2倍ほどになっていました。他の二次がんが10年投与群で少なくなっており、二次がん全体では、どちらの群もほぼ同じという、ちょっと理由がわからないような結果でした。子宮体がん以外の二次がんのデータはATLASでは発表されていなかったようですので、理由は不明です。5年の結果をメタ解析した結果のテーブルも見ることが出来、5年と比較して10年で再発のハザード比が10%ほどの改善と言う事でしたが、追加で5年服用しようという気が起こるほどのデータではないように感じました。タモキシフェン5年終了後で再発リスクが高い人に対しては、閉経後の方にはやはりアロマターゼ阻害薬をお勧めし、閉経前の人には以上の事をご説明した後に、続けるかどうするか検討することになると思います。ATLASのデータを見たときには、ちょっと元気が出たものでしたが、このデータではタモキシフェンの10年をお勧めするのはしんどい感じです。どちらも最終解析結果ではないので、もうしばらくデータが成熟するのを待つ必要はあります。FEC-wPTX本日はお世話になっていた方からリクエストがありましたので、GEICAM9906について考察します。この試験は、リンパ節転移陽性乳がんを対象として、FEC90x6とFEC90x4-wPTX100x8(FEC-P)を比較した試験です。微妙に両アームの治療期間がずれているのと、FECとwPTXの治療期間が異なっているのが、なんだか美しくないデザインです。PACS01の方が対象的になっていて、美しいですね。全生存率も相対比で22%の改善を得ています。.110).どのような症例に対して、wPTXが有用かという事に関して研究がなされましたが、HER2やホルモン受容体との関係は見出されませんでした。最近発表されたタキサンを使用した術後療法のメタ解析の結果で示されたのと同程度の再発リスク低減効果が、本試験でも示されました。個人的にPACS01で示された、アンスラサイクリンの6サイクルよりも、タキサンを追加して同期間治療を行った方が良いということが確認されたことを重要視したいと思います。これらの結果を演繹すると、ACx3-wPTX9の方がACx6よりも良いと言え、であれば当然ACx4よりも良いと考えられるわけです。すれば、ACx4-wPTX12をしなくても良くなるので、臨床的には楽になるのですが、頭の中で作ったレジメが現実の世界でワークするとは限らないため、ACx3-wPTX9を使うわけにはいかないのが辛いところです。FECx3-wPTXx9で試験をしてくれていたら、もっと応用が利く解釈が出来たかもしれないですが。wPTXの量ですが、E1199ではwPTX80でDTX100と同等の効果が得られているので、wPTX100までは必要ないかもしれません。wPTX80でデータがあるのは12サイクルです。余談ですが、DTXはTACの試験では75が使用されていたので、100まで必要ないかもしれません。アナストロゾールプライマリーエンドポイントである無病生存率は、タモキシフェンとアナストロゾールのカプランマイヤーカーブがベタベタに引っついていて、離れそうにありません。無再発生存率にしても同じことです。それだけではなく、イベント数では、アナストロゾールの方が多い。72:64)これでは、時間が経ってイベント数が増えても、アナストロゾールが勝つことはなさそうです。驚いたことには、全生存率では危うく有意差をもってアナストロゾールが負けかけているではありませんか。イベント数、つまり死亡者数では、アナストロゾールがタモキシフェンの約2倍に上っているのは、驚きを通り越してちょっと信じられないくらいです。p=0.065)死亡については発表で具体的には触れられていないので、詳細はわかりません。今ヨーロッパなどで行われている閉経前の人を対象にしたアロマターゼ阻害薬の臨床試験がこの結果をもって早期に取りやめになると言う事はないと思いますが、自分の患者さんにはお勧めしたくなくなるようなデータではあります。惜しいのは、この臨床試験での治療期間が3年であるというところですね。5年だったなら、かなり確定的なデータになっていたと思います。注意しておかないとしばらく経つと目に触れることさえなくなるかもしれませんね。メッセージを入力してください。